新型免疫受体信号通路负性调控因子
发现p38IP蛋白抑制多种免疫受体信号通路,其中包括TCR受体信号通路和LPS信号通路,且在自身免疫疾病类风湿关节炎患者外周血单个核细胞中p38IP蛋白水平显著下调。研究进一步揭示,p38IP采用双重调控方式抑制免疫受体信号通路中的关键蛋白激酶TAK1活性:(1)通过竞争性结合TAK1从而解离TAK1-TAB2激酶复合物。TAK1的活化主要依赖于其结合蛋白TAB2介导的非锚定多聚泛素链与TAK1的结合。由于p38IP的竞争性结合,阻断了TAK1与TAB2及其结合的多聚泛素链的接触,从而抑制TAK1活化。TAK1-p38IP复合物与TAK1-TAB2复合物在静息细胞中达到一定的平衡。有趣的是,免疫信号刺激会诱导p38IP与TAK1发生瞬时解离,利于促进TAK1活化,之后再结合,从而抑制TAK1过度活化。究其动态结合原因,发现非锚定多聚泛素链可以像接力棒般从TAB2向TAK1传递;还发现TAB2和TAK1结合泛素链之后分别对TAK1和p38IP有更强的结合亲和力。在这两种因素的交织作用下,刺激诱导p38IP与TAK1发生动态结合,精确调控TAK1活化。(2)免疫信号刺激后,p38IP还作为接头蛋白特异性地将去泛素化酶USP4招募到活化的TAK1,去除TAK1上共价和非共价结合的泛素链。因此,p38IP可通过感应TAK1活性,精准调控TAK1活化,从而防止免疫信号的过活化。本研究不仅发现了新的免疫受体信号通路负性调控因子,也为认识p38IP生物学功能提供了新视角。
中山大学
2021-04-13