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发现治疗新冠肺炎药物靶点的研究
浙江工业大学张文教授团队正攻关浙江省科技厅关于2019-nCoV应急科研项目,与浙江省疾病预防控制中心合作,帮助解决目前针对新冠肺炎无特效药的临床问题。张文教授团队自2014年H7N9禽流感疫情发生以来,就开始研究流感和冠状病毒致病机制,以及针对病毒的靶向药物开发。 张文团队早在2014年开始,就陆续开展针对SARS-CoV、MERS-CoV、塞卡、埃博拉(CoV)冠状病毒,以及H7N9甲型流感病毒、某些H1N1亚型甲型流感病毒的抗病毒药物研发。他们发现,在这些病毒入侵的宿主细胞,有种丝氨酸蛋白酶TMPRSS2(Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶(TTSP)),它可能就是我们要找的“魔术剪刀”,换个角度来说,也就是一个极佳的抗病毒药物靶点。2017年,张文团队在公开发表的文献(Biochimie, 2017, 142, 1-10)中,对冠状病毒侵入宿主细胞进行病毒复制的过程进行了详细阐述。 SARS-CoV冠状病毒进入宿主细胞可能通过的两个途径:途径1,冠状病毒与宿主细胞受体(对2019-nCoV的受体是血管紧张素转化酶II,ACE2)结合,以內吞的形式进入宿主细胞,形成胞内体,在这过程中刺突蛋白被组织蛋白酶活化。由于胞内体pH值下降致使病毒包膜与胞体内膜的融合,并将病毒遗传基因RNA释放到胞浆中,然后进行RNA转录、复制和转录。新的病毒RNA被转运至内质网、高尔基体中间部位组装的地方。在这里由宿主细胞合成的无活性的刺突糖蛋白(spike protein)必须由丝氨酸蛋白酶TMPRSS2剪切为有活性的片段,包装在病毒上。然后,RNA和结构蛋白组装并发芽成囊泡;囊泡被转运到细胞表面并在TMPRSS2帮助下释放。途径2,刺突糖蛋白(spike protein)可以在细胞表面在TMPRSS2帮助下被激活,导致病毒膜与宿主细胞质膜融合。TMPRSS2在高尔基体或质膜上,无论是在病毒组装过程中还是在附着和释放过程中,都发生了对刺突糖蛋白的剪切,这也确保了新病毒的活性。TMPRSS2激活SARS-CoV会干扰干扰素诱导的跨膜蛋白(IFITMs)对SARS-CoVS的抑制作用,IFITMs是一类干扰素诱导的宿主细胞蛋白,可抑制几种包膜病毒进入。 所获得的证据表明,TMPRSS2在SARS-CoV感染中发挥着重要作用。团队前期研究发现TMPRSS2基因组里有一段序列能特异性地与团队优选的合成小分子先导化合物作用,下调TMPRSS2基因表达,从而在宿主细胞中能抑制病毒复制、增殖。图2为团队筛选的部分小分子化合物。团队正加快新冠肺炎防治药物科研攻关的研究进程,争取在2020年3月-12月在新结构分子和老药筛选方面有阶段性实质成果,为疫情防控阻击战贡献工大力量。
浙江工业大学 2021-04-10
新冠病毒如何侵染人体细胞的研究
2月21日凌晨,西湖大学周强研究团队在论文预印本网站BioRxiv再次发文,报道新冠病毒表面S蛋白受体结合结构域与细胞表面受体ACE2全长蛋白(以下简称ACE2)的复合物冷冻电镜结构,揭开了新冠病毒入侵人体细胞的神秘面纱。研究发现,新冠病毒感染人体细胞的关键在于冠状病毒的S蛋白与人体ACE2的结合。准确地说,是S蛋白“劫持”了原本是控制血压的ACE2,通过与它的结合入侵人体。一个人体细胞的蛋白,怎么会与病毒发生联系?西湖大学特聘研究员陶亮用了一个形象的比喻:“如果把人体想象成一间房屋,把新冠病毒想象成强盗,那么,ACE2就是这间房屋的‘门把手’;S蛋白抓住了它,病毒从而长驱直入闯进人体细胞。”虽然S蛋白和ACE2是敌我双方接触的最前线,但在此次疫情暴发前,科学家们从未看清ACE2的全貌及ACE2与新冠病毒S蛋白的相互作用。两天前,周强实验室在世界范围内率先报道了ACE2的高分辨三维空间结构,这一次,他们进一步解析出ACE2与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的复合物结构。
西湖大学 2021-04-10
SARS-CoV-2的分型和传播研究
2020年3月5日,浙江大学、中山大学和圣路易斯大学合作,在medRxiv上上传了题为Genomic variations of SARS-CoV-2 suggest multiple outbreak sources of transmission 的研究成果成果,共分析了169个SARS-CoV-2基因组,发现根据突变位点(以MN938384.1为基准点的8750,、28112和 29063三个位点)主要可以分为两个类型,I型和II型。在29063位点的基础上,I型可以进一步分为IA 型和 IB 型。遗传学分析表明,IA型最可能是祖先型,II型可能由I型进化而来,在感染中占主导地位。结果表明,II型可能是SARS-CoV-2在武汉华南市场疫情的源头,而I型引起的疫情应该发生在其他地方,因为患者与市场没有直接联系。此外,通过分析三个基因组位点,区分I型和II型毒株,作者发现三个位点中的两个位点的同义变化比I型毒株具有更高的蛋白质转化效率,这或许可以解释为什么II型占主导地位,这意味着II型比I型更具传染性(可传播)。这些发现对目前的流行病预防和控制可能很有价值。点击查看原文
浙江大学 2021-04-10
基于AI 机器学习的影像组学模型研究
2019年12月以来,由SARS-CoV-2病毒感染导致的新型冠状病毒疾病(COVID-19)在全球开始蔓延。报道显示,SARS-CoV-2感染患者的中位住院时间为10天,而武汉患者在发病10天后症状有可能加重。因此,住院时间是COVID-19临床预后的重要指标之一。 目前,CT影像学已成为COVID-19肺炎的诊断和监测工具,主要表现为磨玻璃影、实变及混合密度影。然而,现阶段的影像学研究主要集中于对病灶的定性和半定量描述,缺乏对病灶的全定量分析。因此,基于前期提出的CT定量监测COVID-19肺炎病程,团队假设在CT病灶背后的高通量影像特征“隐藏”了患者预后转归的“秘密”。 本研究纳入了兰州、安康、丽水、镇江、临夏5家新冠肺炎定点医院,自2020年1月23日到2月8日期间住院患者的临床资料和首次CT资料,所有患者经RT-PCR证实SARS-CoV-2病毒感染。至2月20日,研究共纳入31例治愈出院的患者(排除14例未出院患者和7例首次CT检查无肺炎表现患者),并将10天作为住院时长的二分类阈值。基于有限的样本量,团队将4个中心作为训练队列,另外一个中心作为验证队列。通过自动分割肺叶和半自动分割病灶,31名患者中累计分割出72个病灶。在对病灶图像预处理后,提取影像组学特征并筛选。为了研究影像组学特征的稳定性,团队使用了Logistics回归模型和随机森林模型对筛选的特征分别进行建模和验证。​结果发现,6个筛选出的二阶特征在两种不同分类器中均表现出良好的预测价值。在外部测试队列中,Logistics回归模型的AUC为0·97(95%CI 0·83-1·0), 敏感性 1·0, 特异性0·89;随机森林模型的AUC为0·92 (95%CI 0·67-1·0),敏感性 0·75, 特异性1·0。随后,研究又纳入了2月20日-28日新出院的6名患者,利用已建立的影像组学模型可以正确预测所有6名患者的住院时间。 
东南大学 2021-04-10
呼吸回路雾化给药系统的研究开发
本 项目在前期专利技术成果(ZL 2014 2 0543546.7)基础上,研发适用于全麻时的呼吸回路药物雾化给药系 统,构建围术期的给药新技术、新设备和新产品,解决围术期全麻患者的通气给药难题,有助于对适症病 人早期干预,降低肺部并发症,促进康复。执行期内进行技术成果初步转化及应用推广,产生良好的社会 推广应用。项目获得2017年中华医学科技奖一等奖及广东省科技进步奖一等奖。
中山大学 2021-04-10
求解非线性规划的滤子方法研究
线性规划问题在实际生活中有着广泛的应用,随着经济和计算机技术的发展,作为最优化方法的一个重要分支,非线性规划方法在经济、工业、国防等国民经济和社会发展的各领域都有广泛的应用。但是在非线性规划中,有一些理论问题没有解决,有些新的方法有待进一步完善,特别在当前大数据背景下,传统的算法已经不能适应新的需求(如问题的数据量庞大且带有特殊结构,Jacobian矩阵计算困难等)。因此,一方面需要对原有的算法理论进一步完善,另一方面,需要研究在大数据背景下的优化算法的理论和实际计算效果。 本项目考虑把NCP函数和滤子方法相结合,利用对偶信息,减弱收敛的条件,提高计算效果。其次,针对滤子方法、SQP方法各自的不足之处,考虑将其同其它算法结合并利用数值代数技术,如与序列线性方程组方法相结合,以减少其计算量,可以克服原约束优化算法的一些缺点。最后,考虑一些带有特殊结构的大规模优化问题,如约束Jacobian计算困难或Jacobian结构特殊,利用数值代数技术对模型降阶并设计合适的优化算法。简言之,在现有的滤子方法的研究结果基础上,拟利用数值代数(如Krylov子空间方法)和滤子技术提出一些解决约束非线性规划问题的新方法,完善它们的收敛性分析和其它理论分析,提高它们的计算效果。这不仅在滤子方法等数学规划理论与算法方面有所贡献,而且在经济、工程、科学计算领域也具有重要的应用价值。 该项目已获国家自然基金项目立项支持。
上海电力大学 2021-04-29
供应链成本分配的权变结构研究
600年来地球是圆的,而现在地球则是平的.目前国际分工呈现出垂直专业化分工趋势,供应链成本管理成为理论与实务界广泛关注的问题.本论文所研究的供应链成本分配则是供应链成本管理的核心基础.近十年来,经济全球化和产品内国际垂直分工极大改变了世界制造业的生产格局与竞争基础,供应链之间的竞争成为新的竞争模式,供应链成本分配和供应链成本管理愈来愈得到理论界和实务界的关注.
南京审计大学 2021-04-28
新冠肺炎确诊病例的CT特征研究
2020年1月31日,兰州大学第一医院2019-nCoV研究团队在国际放射学首位期刊Radiology(IF 7.608)发布了学术成果:2019-nCoV确诊病例的CT特征;同步推送全球放射医师,关注新型冠状病毒肺炎的CT影像学表现。2019-nCoV科研攻关专家组组长、兰州大学第一医院院长李汛教授正在带领科研团队,紧密围绕2019-nCoV流行病学特点、快速诊断技术、诊疗模式、中药防杀与治疗、防控体系构建与感控指南建立、消毒与废物处理六个方面进行全方位研究。医院第1例病例确诊后,雷军强教授作为第一作者将其典型的影像学特征在国际顶级放射期刊报道,助力抗击新冠病毒肺炎工作的进行。 兰州大学第一医院院长助理祁小龙教授、雷军强教授及其放射科团队将围绕“基于智能影像技术的重大公共卫生事件防控体系构建”开展科研攻关,紧密配合一线医护团队开展2019-nCoV疫情的早筛、早隔、早诊和早治。
兰州大学 2021-04-10
关于超高通量分离膜的研究成果
纳米孔道的离子输运现象是材料科学和生物物理等领域研究的热点。当纳米孔道的尺度达到纳米即接近分子大小时,将会出现许多奇异的输运现象。研究这些输运现象对于了解细胞膜离子通道机制,制备新型高效分离设备淡化海水、处理污水,探索新型DNA测序方法等都有重要意义。基于核径迹高分子膜制备的纳米孔具有结构坚韧富有柔性并且可以高效大规模制备的优点,但是由于已沿用六十多年的传统化学蚀刻制备法不便可靠控制蚀刻速率,无法达到亚纳米尺度。刘峰和王宇钢课题组基于多年来核径迹纳米孔研究工作的基础(JACS,2008,2009;AFM, 2010,2011; EES, 2011等),首次通过高能重离子轰击高分子膜并进行充分紫外线照射,不进行蚀刻而成功制备亚纳米尺度的核孔膜 (Qi Wen, et al., Advanced Functional Materials,2016, Cover Highlights)。该膜具有超高离子选择性,比如阴阳离子选择性高达108,但导通量离实际应用尚有一定距离。事实上,选择性和通量对于所有离子分离膜都是一对难以调和的矛盾。2017年《Science》专门就此发表题为“Maximizing the right stuff: The trade-off between membrane permeability and selectivity”的长篇评述文章,指出分离膜研究的正确方向是要同时具有高选择性和高通量。通过优选高分子膜并利用新的制备工艺,刘峰、王宇钢课题组所获得的新型纳米尺度核孔膜,在保持碱金属离子与重金属离子高选择性的同时,将离子的输运率提高了3个数量级 (图A)。 这种纳米核孔膜的优异分离性能突破了传统的分离膜和氧化石墨烯等新型分离膜的局限 (图B)。与此同时,他们还建立了高分子纳米孔模型并通过分子动力学模拟揭示,一方面由于孔的半径在0.5纳米左右极大减少了脱水势垒的阻碍从而极大提高了输运量,同时由于部分脱水的离子和表面吸附的电荷之间的相互作用而保持了高选择性 (图C)。 这项研究揭示了纳米孔道的离子输运新机制,并且为突破高选择性和高输运率的矛盾提供了新的思路。通过该方法所制备的高分子膜在过滤重金属元素的水净化,制备新型电池等方面也有重要应用价值。
北京大学 2021-04-11
针对自旋流--新颖量子材料灵敏探针的研究
北京大学量子材料科学中心的韩伟研究员和谢心澄院士,以及日本理化学研究所的Sadamichi Maekawa教授,受邀在国际著名刊物《自然-材料》(Nature Materials)上撰写综述文章,介绍“自旋流--新颖量子材料的灵敏探针”这一新兴领域的前沿进展。 自旋电子学起源于巨磁阻效应的发现,在当时而言,自旋流指的仅仅是电子自旋的传播。随着自旋电子学的蓬勃发展,与相关研究的不断深入,新的自旋流现象与机制不断被拓展,相关研究证明一系列的粒子或者准粒子携带的自旋都能够形成自旋流,比如磁性绝缘体中的磁振子、超导体中自旋三重态和准粒子、量子自旋液体中的自旋子、自旋超导态等。尤其是对于量子材料而言,由于其往往具有独特的自旋性质,基于自旋流探针的研究方法就成为了表征量子材料物性的有效手段。 量子材料都是凝聚态物理与材料科学领域的研究前沿之一,其量子性质起源于诸多量子效应,包括低维尺寸效应,量子限域效应,量子相干效应,量子阻挫效应,能带结构的拓扑性,自旋轨道耦合,对称性限制等等。量子材料包括石墨烯,高温超导体,拓扑绝缘体,外尔半金属,量子自旋液体,自旋超流体等等。量子材料可以表现出诸多与自旋相关的量子性质,如二维过渡金属硫族化合物中的自旋-谷耦合,以及拓扑绝缘体当中的自旋-动量锁定等。因为量子材料的自旋属性在下一代的量子信息存储和量子计算科学当中的应用潜力,所以研究量子材料的自旋相关性质得到了广泛关注。 为了研究量子材料的自旋性质,发展一种易于实现和操控的高效工具显得尤为迫切与关键。幸运的是,在实验物理学家和理论物理学家的不懈努力下,成功的证实了自旋流探针能够作为量子材料的有效探测手段。一系列激发和探测自旋流的方法被提出并得以实现,从而证实了基于自旋流探针的量子材料物性研究的广泛适用性。 迄今为止,相关实验已经证实自旋流能够以超导体系中的自旋三重态库珀对和超导准粒子、量子自旋液体中的自旋子、磁性绝缘体和自旋超流体中的磁振子为载体进行传播,相关物理图像被总结在表1中。本篇综述文章着重介绍了在五类主要的量子材料体系中的基于自旋流探针的物性研究。第一类是超导材料体系,自旋流探针可以被用来验证自旋三重态的存在以及自旋动力学的演化过程。第二类是量子自旋液体材料体系,自旋流探针可以被用来验证自旋子携带的自旋角动量的有效传播过程。第三类是磁性绝缘体体系,自旋流以磁振子的形式传播,描述了磁有序材料当中的集体激发行为。第四类是杂化量子激发体系,自旋流以磁振子-声子杂化模式(磁振子-极化子)或磁振子-光子杂化模式(磁振子-极化激元)为载体进行传播。第五类是自旋超流体系,自旋流以玻色爱因斯坦凝聚中的自旋量子数为1的玻色子为载体进行传播,这种玻色子可以为电子-空穴激子或者是磁振子。 这些重要的研究进展已经充分证实了基于自旋流探针的物性表征对于量子材料而言是一种行之有效的研究手段。因此,这一方法将会极大的推动新颖量子材料的发现和相关物理性质的研究。例如量子霍尔和量子自旋霍尔材料,量子铁磁体和反铁磁体,六角晶格体系中的量子手征声子,自旋和力耦合的量子系统,超导体中的自旋动力学和铁磁与超导界面的超导能隙,自旋三重态超导体中的超导对称性,强耦合自旋系统中的杂化激发,拓扑磁振子材料,量子自旋液体中的自旋子,自旋超流体约瑟夫森效应,以及其他任何作为自旋流载体的量子态。另外,这一领域的进展还将推动自旋成像技术的发展,如利用自旋极化扫描隧道显微镜和氮空位色心显微镜技术对量子材料体系中自旋流的原位探测。
北京大学 2021-04-11
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