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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
城市环境所在土壤有机质介导羟基自由基产生机理方面取得进展
土壤中广泛存在着微生物异化铁还原-再氧化过程,影响着碳、氮等营养元素以及重金属等污染物的生物地球化学循环。土壤成分复杂,其中有机质与微生物和矿物相互作用关系密切,使得这些过程更加难以预测。
城市环境研究所 2022-10-26
山东大学多源固废基土木功能材料产业示范生产系统采购公开招标公告
山东大学多源固废基土木功能材料产业示范生产系统招标项目的潜在投标人应在山东省鲁成招标有限公司2408室(济南市经十东路10567号成城大厦A座),疫情期间招标文件采用邮寄方式,不需现场领取。获取招标文件,并于2022年06月14日09点00分(北京时间)前递交投标文件。
山东大学 2022-05-27
一种纳米结构的氧化亚铜基PIN结太阳能电池及其制备方法
本发明涉及一种纳米结构的氧化亚铜基PIN结太阳能电池及其制备方法。该太阳能电池结构包括:衬底;P型氧化亚铜纳米线阵列,该P型氧化亚铜纳米线阵列生长在衬底上;绝缘层,该绝缘层沉积在P型氧化亚铜纳米线阵列表面;N型层,该N型层填充在绝缘层外并且形成一层薄膜;N型欧姆电极,该N型欧姆电极制作在N型层上;P型欧姆电极,该P型欧姆电极制作在P型氧化亚铜纳米线阵列层上。本发明中纳米线阵列结构可提高电池的结面积,减小载流子的扩散距离,PIN结构可有效增大耗尽层宽度,大大提高载流子的分离和收集效率,从而提高太阳能电池的能量转换效率。本发明采用的原料丰富、廉价、无污染,采用的制备方法有电化学沉积法、磁控溅射法及电子束蒸发法,都可以大规模应用于工业生产中,有广阔的发展前景。
浙江大学 2021-04-11
一种锂、铈、钽共掺铌酸铋钙基压电陶瓷材料及其制备方法
本发明公开了一种锂、铈、钽共掺铌酸铋钙基压电陶瓷材料及其制备方法,其特点是该压电陶瓷材料由通式Ca1-x(Li, Ce)x/2Bi2Nb2-yTayO9表示,0.02≤x≤0.15,0.01≤y≤0.3,其中X表示A位锂、铈元素的摩尔分数,Y表示B位钽元素的摩尔分数。采用固相法制备A位锂、铈(Li,Ce),B位钽(Ta)不同掺杂量的铌酸铋钙(CBN)陶瓷粉体材料;再通过造粒、压片、排胶、烧结、被银、极化的工艺制备锂、铈、钽共掺杂CBN基压电陶瓷材料。结果表明在较低的烧结温度(~1100)℃下制备得到的锂、铈、钽共掺杂CBN基压电陶瓷材料,其晶粒比较致密、晶粒均匀,提高了烧结活性及陶瓷的致密性,使得烧结效果更好;压电性能大大提高,并降低其介电损耗。
四川大学 2021-04-11
具有超低导电渝渗值的三元共混物基复合材料及其制备方法
本发明公开了具有超低导电渝渗值的三元共混物基复合材料及其制备方法。该复合材料是由40vol%~45vol%的聚偏氟乙烯,40vol%~55vol%的高密度聚乙烯,20vol%聚苯乙烯和0.025vol%~0.5vol%多壁碳纳米管经熔融共混制备得到。多壁碳纳米管在熔融混合过程中能够有效地选择性分布在聚苯乙烯界面相,相比双渝渗结构型导电复合材料以及填充型聚合物基导电复合材料,本发明得到的三元共混物基复合材料的导电渝渗值更低,这种特殊的多层次结构使得三元共混物基复合材料的导电渝渗值低至0.022vol%,达到超低的填充水平。
四川大学 2016-10-08
一种手性的1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-乙醇的合成方法
本发明公开了一种1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-乙醇的不对称合成方法,包括以下步骤:(A)3,5-二氯吡啶(I)在胺基锂的作用下与乙醛反应生成(±)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-乙醇(II);(B)(±)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-乙醇(II)在氧化剂的作用下生成1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-乙酮(III);(C)1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-乙酮在手性配体存在下与硼烷试剂反应,制得单一光学异构体的1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-乙醇(IV)。该法较传统手性柱分离(±)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-乙醇相比,优点突出:(1)反应简单,易于操作,总收率高,光学纯度大于98%;(2)工业制备周期明显缩短,设备要求低;(3)制备成本低,是适合工业生产的方法。
四川大学 2017-12-28
晶体材料国家重点实验室在钛基二维晶体材料应用方面取得新成果
山东大学晶体材料国家重点实验室陶绪堂教授团队通过自主设计的“微爆炸法”获得了无氧化MXene-Ti3C2Tx量子点,首次提出可将此类二维结构钛基晶体材料用于肿瘤治疗,并与刘宏教授团队合作发现其具有较强的类芬顿反应特性,在抗肿瘤实验中效果显著,从而实现了更高效、更安全的纳米催化治疗方式。相关结果以“Nonoxidized MXene Quantum Dots Prepared by Microexplosion Method for Cancer Catalytic Therapy”为题,发表在材料类权威期刊Advanced Functional Materials(IF=15.621)上,陶绪堂教授和刘宏教授为通讯作者,晶体所博士研究生李雪松和刘锋为共同第一作者,山东大学为独立完成单位。 对于肿瘤治疗,传统的化学、物理疗法都存在严重的副作用,限制了其在实际临床治疗中的应用。最近,基于特殊的肿瘤微环境,利用肿瘤内部催化反应的纳米催化治疗成为前沿且备受关注。其中,研究最为广泛的铁基纳米催化剂可特异性响应肿瘤的弱酸性细胞微环境,释放Fe2+并引发芬顿反应,产生•OH自由基以触发细胞凋亡,从而抑制肿瘤。然而,在弱酸性肿瘤环境中,Fe2+催化的芬顿反应速率较低,导致•OH自由基形成缓慢。此外,众多抗肿瘤复合纳米制剂的潜在毒性值得关注。因此,寻找更高催化活性和更安全的纳米制剂是人们一直追求的目标。晶体材料国家重点实验室陶绪堂教授团队与刘宏教授团队合作发现所制备的钛基无氧化MXene-Ti3C2Tx量子点具有较强的类芬顿反应特性,其对正常细胞和组织器官均表现良好的生物相容性,并对宫颈癌和乳腺癌均有强烈的杀伤能力,体现出优异的抗肿瘤效果。这种以钛基类芬顿反应为基础的肿瘤治疗方式潜力巨大,为实现肿瘤的高效、精准治疗提供了一条新的探索途径。
山东大学 2021-04-11
一种基于微流场技术实现芳基噻蒽鎓盐Suzuki-Miyaura偶联的方法
本发明属于有机化学合成领域,涉及一种基于微流场技术实现芳基噻蒽鎓盐Suzuki‑Miyaura偶联的方法。将芳基噻蒽鎓盐和苯硼酸类化合物、催化剂、溶剂混合,得到混合液;将混合液泵入微流场反应装置的微流场反应器中进行偶联反应,即得芳基产物。本发明以芳基噻蒽鎓盐和苯硼酸类化合物为原料,在催化剂的作用下,采用微流场反应技术偶联合成芳基产物,芳基产物的收率高达98%;而同水平下,采用常规反应釜,芳基产物的收率仅有60%。采用微流场反应技术可有效克服传统合成反应存在的操作复杂、反应时间久、需要昂贵的催化剂和原子经济效率低等问题。
南京工业大学 2021-01-12
微生物发酵生产异维生素 C 前体 2-酮基-D-葡萄糖酸
D-异抗坏血酸作为维生素 C 的光学异构体,具有抗氧化作用强、氧化速度慢等优点,广泛应用于食品、医药、化工等工业领域。2-酮基-D-葡萄糖酸是 D-异抗坏血酸的前体。经筛选获得一株以(NH4)2SO4 为唯一氮源的高产 2-酮基-D-葡萄糖酸菌株,在 30L 发酵罐中,发酵时间 42 h;产量达到 265.8 g/L,糖酸转化142率为 1.04 g/g。在 500 L 发酵罐中,发酵 48 h,产量达到 220 g/L,糖酸转化率 0.99 g/g。此生产菌株在发酵过程中无副产物生成,所得产品纯度高。 
江南大学 2021-04-11
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