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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
小型化的方向图可重构天线、结构紧凑的超宽带MIMO天线
方向图可重构天线可以根据环境的变化,调整天线的辐射波束,实现最佳的辐射效率,从而使一副天线用作多付,降低制造成本。大多数的方向图可重构天线是单极化天线,我们除了研究单极化天线之外,还研究设计了性能优良的双极化方向图可重构天线以及极化可变的方向图可重构天线。这些天线可以应用于基站和移动端。 将方向图可重构天线组成阵列,可以提高增益,就能够应用于无线通信的基站或者雷达领域,实现动态的大范围波束扫描。 若将天线阵列应用于基站,可提高基站天线的性能,且实现基站波束的实时动态扫描,可以实现动态波束赋形,从而能根据环境变化,增强所需方向的信号强度,降低干扰方向的信号强度。降低环境中的电磁干扰,提高信号的有效性,有利于提高通信质量,还能够节省能源。 目前我们已经与某公司进行合作开发,研制了高性能的方向图可重构天线,能够满足应用需要。因此,部分研究成果已交付给用户。此外,部分研究成果已申请专利,还有部分成果已经获得专利授权。 超宽带MIMO天线,主要是应用于无线通信,用于提高信道容量。移动端的空间有限,安装多个天线时,天线之间有较强的互耦,这会大大降低天线的性能。采用具有较高隔离度的超宽带MIMO天线,可以实现不同天线之间的低相关性,从而提高通信容量。目前我们已经设计了多种具有较好隔离特性,且频带很宽的超宽带MIMO天线。部分结构已申请专利。
电子科技大学 2021-04-10
小型化的方向图可重构天线、结构紧凑的超宽带MIMO天线
方向图可重构天线可以根据环境的变化,调整天线的辐射波束,实现最佳的辐射效率,从而使一副天线用作多付,降低制造成本。大多数的方向图可重构天线是单极化天线,我们除了研究单极化天线之外,还研究设计了性能优良的双极化方向图可重构天线以及极化可变的方向图可重构天线。这些天线可以应用于基站和移动端。将方向图可重构天线组成阵列,可以提高增益,就能够应用于无线通信的基站或者雷达领域,实现动态的大范围波束扫描。若将天线阵列应用于基站,可提高基站天线的性能,且实现基站波束的实时动态扫描,可以实现动态波束赋形,从而能根据环境变化,增强所需方向的信号强度,降低干扰方向的信号强度。降低环境中的电磁干扰,提高信号的有效性,有利于提高通信质量,还能够节省能源。
电子科技大学 2021-04-10
基于三电平结构的模块化有源电力滤波器的成果开发
在民用和工业等用电场合,需投入电力电子等 非线性负载,在非线性负载投入后将对电网产生污染,而有源 电力滤波器则是用于这些用电场合以改善电能质量的控制系统 装置。 其主要功能包括:自动检测由非线性负载产生电流中的谐 波电流,并通过自身的调节与控制发出与谐波电流流向相反的 电流,补偿负载电流中的谐波电流分量,改善网侧电流的质量; 在非线性负载突变时,可以做出快速的响应,及时跟踪电流的 变化。项
合肥工业大学 2021-04-14
硫酸钙的高值化利用——有机酸行业废渣石膏的处理
有机酸行业有大量的固废硫酸钙,难以处理。本技术通过一套新型的转晶的技术,并开发了一系列转晶剂和改性剂,可以有效的将普通的二水合物硫酸钙,转化为硫酸钙晶须(市场价4500元/吨),极大的提升了产品的附加值,所得晶须的堆积密度在0.18~0.21g/cm3,含水量小于0.5%,白度高,稳定性好,且呈现出良好的力学性能,可以广泛应用至造纸、橡胶、涂料、粘合剂等行业。 技术特点 1、生产成本低,硫酸钙无水晶须可以控制在1500~1700元/吨; 2、晶须质量好,白度高,稳定,力学性能高,在使用过程中不易转化。 推广应用 目前成果已经完成了1000吨规模的中试生产线,产品质量与实验室成果基本保持一致。产品可广泛应用于造纸、橡胶、涂料、粘合剂等行业。
南京工业大学 2021-01-12
基于靶向分子探针的肿瘤精准给药筛查技术的产业化
本项目属于肿瘤靶向药物的体外药敏检测,是基于化学靶向药与其靶蛋白在细胞死亡时也可结合的特性,设计并合成特异性发光基团与靶向药连接,得到一系列候选探针,经细胞筛选、裸鼠荷瘤切片共定位、人源病理样本孵育验证,筛选获得靶向药探针。将探针与患者活检样本共孵育后,通过检测其荧光分布及强度即可直接得知患者对该靶向药的敏感程度,从而给予患者更加精准的给药建议。该技术检测耗时短、结果准确、方法便捷、易于推广,能够与基于大数据的基因检测技术形成很好的互补融合,帮助临床医生为患者制定出更加精准的诊疗方案。 技术创新点: 该探针能够实现将靶向药与患者活检样本的结合情况进行原位显色并相对定量,其荧光的分布及强度直接提示患者对该靶向药的敏感程度,目前国内尚无其他技术能够实现。该技术能够弥补基因检测只能从基因水平间接预测药物敏感度的不足,给出的结果更为准确和个性化。目前我们已合成并检测了包括 3 种肺癌靶向药探针在内的 6种探针,项目一期预计合成国内已上市的 6 种肺癌化学靶向药的全部探针。 市场应用前景: 近年来精准医疗行业的发展愈发蓬勃,2016 年其国内市场估值已达百亿。精准医疗大致分为精准诊断和精准治疗两大板块,目前精准诊断一般依靠间接法或直接法。间接法主要通过基因及表观遗传学检测和大数据分析,对同一亚型的患者给出相同的诊疗方案,其准确性强烈依赖于基因检测的准确性及大数据库的完善程度。一代 Sanger测序虽成本较低易于普及,但只能检测单基因突变,且灵敏度较低、检测耗时长、工作量大,无法满足庞大的测序需求;二代测序 NGS 具有通量高、敏感度强、能够获得未知突变信息等优势,但其仪器和试剂要求极高价格昂贵,且能够准确解读数据的科研人员十分稀缺。同时,基因检测不能检出基因表达过程中旁路对于待测基因表达的影响,将直接导致给药建议有误差。直接法主要是肿瘤药敏技术,如 MTT比色法、ATP 荧光检测法等,需要依托原代肿瘤细胞培养技术,该技术由于巨大的个体化差异,成功率很不稳定,使得该类技术普及困难。 基于以上情况,开发一种更加精准敏锐且操作便捷、易于推广的肿瘤精准给药筛查技术,是十分有必要的。该技术能够与现有的精准诊断技术形成强有力的互补,能够帮助临床医生更好地为患者制定治疗方案,为患者争取更大的生存机会,为国内精准医疗行业的发展提供一个全新的思路。 合作方式: 融资共同开发,优先与第三方检测机构进行合作。鉴于技术保密性,暂未申请专利。
南开大学 2021-04-13
即食调味木耳的制作方法
本发明涉及的是即食调味木耳的制作方法,这种即食调味木耳的制作方法是挑选标准的黑木耳,白木耳进行除杂,按5:1的比例进行混合,加入水,对干木耳进行湿法软化,泡发,其中干木耳添加量为水体积的4%~10%w/v;然后用组织捣碎机进行粉碎,在粉碎后的木耳浆液中加入壳聚糖和海藻酸钠,其中壳聚糖的加入量为干木耳质量的0.1%~0.5%w/w,海藻酸钠的加入量为干木耳质量的3%~7%w/w,待混合均匀后加入调味料在80℃水浴加热20~30min;接着将木耳混合液经过胶体磨湿法粉碎3~5min改善口感,真空干燥机中脱气2-10min;最后将木耳混合液按流延法涂布,干燥,即成即食调味木耳.通过本发明制得的即食调味木耳营养价值高,口味丰富,老少皆宜,营养又方便,填补了市场上没有黑木耳和白木耳即食产品的空白.
黑龙江八一农垦大学 2021-05-04
基于胎压的载重检测方法
本发明涉及交通运输技术领域,尤其是一种基于胎压的载重检测方法、基于胎压检测的公交车客流量计算方法及装置。本发明针对现有技术无法精确检测公交车上下客流的复杂问题,建立一种基于胎压检测的公交车客流量计算方法及装置,基于胎压与载重的函数关系,更加精准的估算公交车的客流量变化,有助于公交优化调度和公交资源的合理规划,达到节能减排的效果。本发明通过对公交车轮胎与地面的受力分析,得出气体体积变化与压强变化之间的关系,利用理想气体状态方程,最终得到解得载重ΔM与当前胎压P1的关系然后建立公交查载重量和载客人数的关系模型,从而得出胎压变化和载客人数变化的关系。
西南交通大学 2021-04-10
一种重构信号的方法
本发明一方面充分利用特征基的特性改进了贝叶斯压缩感知算法,提高了恢复性能,更重要的是避开了贝叶斯算法中复杂的矩阵求逆过程,特别的,当信号的长度比较长,矩阵的阶数很大时,能够有效地减少信号恢复运算复杂度。
电子科技大学 2021-04-10
寻找路径的方法及系统
高校科技成果尽在科转云
电子科技大学 2021-04-10
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