该技术涉及一项基于聚苯乙烯基的载体高分子微球的生产技术。产品经改性后，可获得表面带-Cl、-NH3等功能性基团的微球。 

缺乏安全、高效率的基因导入载体是当前基因治疗面临的关键科学问题和技术难题。我们在前期研究中，针对目前常用的聚乙烯亚胺（PEI25K）非病毒基因载体面临的不可降解、毒性大、难代谢、靶向性差等问题，采用肝素与小分子量聚乙烯亚胺（PEI）为主要原料，设计、制备了一种新型的肝素/PEI肿瘤靶向基因治疗载体，具有可降解、毒性低、可靶向肿瘤、可静脉注射等特点，显示了较好的临床应用前景。本项目将在前期研究的基础上，进一步优化肝素/PEI的制备工艺，阐明影响肝素/PEI生物学效应的关键因素，研究其体内分布、代谢和早期安全性，研发一种具有临床应用前景的新型肝素/PEI靶向肿瘤基因治疗载体，为创制新型肿瘤基因治疗药物提供新的基因导入系统选择。 针对当前常用PEI25K（聚乙烯亚胺）非病毒基因载体不可降解、毒性高和靶向性差的缺点，首先采用肝素偶联小分子量PEI制备了一种新型可降解、毒性低、转染效率高的阳离子肝素-PEI基因载体，进一步利用肝素具有肿瘤靶向性、带负电荷、可在肿瘤部位快速降解、生物相容性好等特点，通过在DNA/肝素复合物表面修饰肝素，制备了一种肿瘤靶向的新型肝素/PEI基因载体。下一步将研究肝素/PEI的粒度分布、行貌、表面电位、稳定性、基因装载能力、降解行为、基因释放行为等理化性质，阐明制备工艺对这些重要理化性质的影响规律。研究肝素/PEI的细胞毒性、转染效率、肿瘤靶向性、体内分布等生物学效应，阐明肝素/PEI的理化性质对这些体内外生物学效应的影响规律。基于我们已有的非病毒基因载体中试生产平台，设计肝素/PEI中试生产流程，开展中试制备工艺研究。

1 成果简介荧光与核素在体小动物成像系统是在国家 863 计划的支持下研制的世界首台小动物在体（活体）分子成像系统。该系统具有同时实现荧光断层成像与正电子发射断层成像(PET)的双模式信息融合分子影像检测功能，可以以 3D 方式显示活动物体内任何位置的特定细胞和分子事件。在该系统中，发展了旋转扫描式动物在体全景成像检测技术和断层扫描三维重建技术，有效解决了伽玛光子信息采集与荧光图像获取相互干扰的难题，同时提高了荧光的检测深度；通过研发的光子漫射理论逆向算法，提高在体检测的空间分辨率和空间定位精度，结合 PET 深层透视的优点，可以 3D 方式显示活动物体内任何位置的特定细胞和分子事件。目前拥有 12 项专利。 该平台采用荧光和核素双模标记的检测方法和技术，研究者可以在一次实验活动中同时获取荧光、 PET 及双模融合的多种数据，并进行分析，从而可以更好更为全面地理解疾病产生的机理，研究药物的作用机制，也可以分析疾病耐药的发生过程，以及药效的持续时间等。研究人员能够使用该系统实时监测活体动物内部器官、组织与细胞、基因蛋白分子等不同层面的动态变化信息，开展在体水平的生命科学与医学科研和应用研究工作。例如，研究肿瘤和癌细胞在体生长、分化、凋亡、转移、扩善，药物在细胞、组织、器官层面的输送、扩散、代谢与定点释放，药物作用下体内肿瘤或癌细胞的生长、凋亡变化，以及与各种疾病相关的分子、细胞、组织的动态变化情况。 （ 1） 肿瘤小鼠荧光图像 （ 2）荧光与 PET 断层图像 上图 荧光与 PET 双模成像 系统特点：荧光与 PET 同时双模成像；动物在体 360゜全景无遮挡扫描成像；支持常规荧光或 PET 成像，也可以采集双模数据；荧光活体成像超越常规的浅表成像，支持 FMT 及小动物深度组织的成像。2 应用说明应用领域：药物研发和筛选；病理机理与病毒研究；新一代分子影像药物研发；药物代谢过程， 基因治疗效果及药效评价。

多肽药物研发具有广阔的研究空间和市场应用前景。2015 年全球多肽药物市场为 175 亿美元，据预测，2015-2025 年年增长率为10.3%，到 2025 年全球多肽药物市场将增至 469 亿美元。随着多肽药物价格的平民化、蛋白相互作用新靶点以及替代传统注射给药的新型给药技术迅猛发展，多肽药物的临床应用范围将进一步得以拓展。然而，多肽药物工业化生产中存在合成步骤繁琐、成本高等一系列技术问题，导致药品价格昂贵，大大增加了医疗负担，严重影响了这些多肽新药投放市场的速度。而我国多肽药物产业与欧美相比还

复方凝乳酶胶囊被广泛用于治疗小儿消化不良、吐奶等消化道疾 病，这类药物几乎无副作用，但是复方凝乳酶胶囊存在着蛋白水解谱 窄、疗效慢，适应症少的缺点。前期，本课题组在青藏高原发现了一 种新型的、对 α 酪蛋白、β 酪蛋白、γ 酪蛋白都具有较强水解活性的 凝乳酶 YS-1，该凝乳酶在物化特性上与传统复方凝乳酶胶囊中的小 牛皱胃凝乳酶较为类似，但蛋白水解谱广，可用于替换小牛皱胃凝乳 酶，提高传统复方凝乳酶胶囊功效、扩大其适应症，尤其在婴儿促消 化、止吐奶方

目前肿瘤化疗仍是大多数癌症患者不可缺少的治疗方法，但是化疗药物往往缺乏选择性，而且肿瘤细胞容易产生多药耐药性，严重影响化疗的效果。因此，研究可逆转肿瘤多药耐药性的功能性药物输送系统在提高化疗药物药效、降低毒副作用等方面将具有广阔的应用前景。纳米药物载体，如脂质体封装的抗癌药物在临床前和临床实验中已被证实能够通过降低毒性和增强疗效来提高治疗指数。然而，传统脂质体存在载药量低（一般<10%）、稳定性差、药物容易泄漏等问题，导致治疗效果不理想，并且容易引发机体的毒副作用。

放射性药物是可用于诊断或治疗目的的药物，由放射性同位素与有机分子键合组成。有机分子将放射性同位素传递至特定的器官、组织或细胞。 ​ 根据特性选择放射性同位素发射穿透伽马射线的放射性同位素用于诊断（成像），发出的辐射脱离身体后被特定仪器（SPECT / PET相机）检测到。通常，用于成像的同位素产生的辐射在1天后通过放射性衰变和正常的身体排泄完全消除。最常见的用于成像的同位素是：99mTc、I123、I131、Tl201、In111和F18。 ​ 发射短程粒子（α或β）的放射性同位素用于治疗，因为它们能够在非常短的距离内失去所有能量，因此产生大量局部伤害（例如细胞破坏）。该特性用于治疗目的：破坏癌细胞，骨癌或关节炎的姑息治疗中减缓疼痛。这类同位素在体内的停留时间比成像同位素更长；用来提高治疗效率，但仍然限制在几天内。最常见的治疗同位素是：I131、Y90、Rh188和Lu177。 ​ 放射性药物的工作原理是：基于使用分子“出租车”，将受控剂量的放射性活度特异性地传递至目标患病组织（通常是癌细胞），以便根据所用放射性核素的类型可视化（诊断）或治愈（治疗）组织。放射性药物通常包含负责将放射性核素引导至目标组织的生物载体（抗体、肽等）。双功能螯合剂牢固地抓住放射性核素并确保与生物载体之间的牢固结合。

针对肿瘤缺氧所致PD-1抗体不敏感，本项目利用白蛋白及ROS响应链接子将PD-1抗体与富氧血红蛋白（Hb）及ATO包裹成纳米颗粒。 一、项目进展 创意计划阶段 二、负责人及成员 姓名 学院/所学专业 入学/毕业时间 张琰 第二临床医学院/临床医学 2019.9/2024.6 梁洛绮 第一临床医学院/临床医学 2018.9/2023.6 三、指导教师 姓名 学院/所学专业 职务/职称 研究方向 侯鹏 第一临床医学院 副主任/教授 肿瘤生物学 杨琪 第一临床医学院 副主任/副教授 肿瘤生物学 四、项目简介 目前，尽管晚期肿瘤免疫治疗取得巨大突破，仍有大量患者对PD-1抗体不敏感。主要原因是实体肿瘤灌注不良，缺氧、酸化，抑制免疫。阿托伐醌（ATO）为线粒体Complex III抑制剂，能有效降低组织氧耗改善缺氧，但生物利用率低毒性大，应用受限。针对肿瘤缺氧所致PD-1抗体不敏感，本项目利用白蛋白及ROS响应链接子将PD-1抗体与富氧血红蛋白（Hb）及ATO包裹成纳米颗粒。研究结果证实该颗粒能肿瘤局部富集，链接子遇肿瘤微环境高含量ROS解离释放Hb 、ATO及PD-1抗体，瘤细胞对ATO的利用提高，氧耗降低。此外，Hb氧递送实现多途径改善缺氧，显著提高PD-1抗体疗效，具有潜在医学转化价值。

　产品特点 　　高纯纳米四氧化三钴通过等离子体气相燃烧法制备，纯度高、粒径小、分布均匀，比表面积大、表面干净，无残余杂质，松装密度低，易于分散。 　　产品参数 产品名称 型号 平均粒度（nm) 纯度(%) 比表面积(m2/g) 松装密度(g/cm3) 形貌 颜色 纳米氧化钴 ZH-Co3O450N 50 99.9 31.43 0.36 近球形 黑色 纳米氧化钴 ZH-Co3O4100N 100 99.9 25.79 0.45 近球形 黑色 纳米氧化钴 ZH-Co3O4500N 500 99.9 11.30 0.87 近球形 黑色 加工定制 为客户提供定制颗粒大小和表面改性处理 　　产品应用 　　1、高纯纳米四氧化三钴应用于催化剂上面：利用四氧化三钴纳米棒作催化剂，可将汽车尾气中的CO在低温下转化为CO2; 　　2、可用作颜料、釉料、氧化催化剂、分析试剂，也用于从镍中分离钴等; 　　3、高纯纳米四氧化三钴具有尖晶石晶体结构，是一种重要的磁性材料、P—型半导体，在异相催化、锂离子充电电池的材料、固态传感器、电致变色器件、太阳能吸收材料和颜料等方便的应用; 　　4、适用范围：压敏电阻、热敏电阻、氧化锌避雷器、显象管玻壳、锂离子电池等行业; 　　5、用作锂电子材料，用于氧化钴及钴盐的制备，用作高纯分析试剂、氧化钴及钴盐的制备，用作锂电子材料、氧化钴及钴盐的制备，用于电池材料、磁性材料、热敏电阻等; 也可用作催化剂机制作珐琅等。 　　包装储存 　　本品为充惰气塑料袋包装，密封保存于干燥、阴凉的环境中，不宜暴露空气中，防受潮发生氧化团聚，影响分散性能和使用效果;包装数量可以根据客户要求提供，分装。 　　技术咨询与索样 　　联系人：王经理(Mr.Wang) 　　电话：18133608898 0551-65110318 微信：18133608898 QQ：3355407318 邮箱：sales@hfzhnano.com  

产品特点 　　高纯纳米氧化铝通过等离子体气相燃烧法制备，纯度高、粒径小、分布均匀，比表面积大、表面干净，无残余杂质，松装密度低，易于分散，晶相稳定、硬度高、尺寸稳定性好，应用于各种塑料、橡胶、陶瓷产品的补强增韧，提高陶瓷的致密性、光洁度、冷热疲劳性、断裂韧性、抗蠕变性能和高分子材料产品的耐磨性能尤为**。由于纳米三氧化二铝也是性能优异的远红外发射材料，作为远红外发射和保温材料被应用于化纤产品和高压钠灯中。此外，α相氧化铝电阻率高，具有良好的绝缘性能，可应用于YGA激光晶的主要配件和集成电路基板中。 　　产品参数 产品名称 型号 平均粒度（nm) 纯度(%) 比表面积(m2/g) 松装密度(g/cm3) 晶型 颜色 纳米氧化铝 ZH-Al2O330N 30 99.9 63.67 0.12 α相 白色 纳米氧化铝 ZH-Al2O350N 50 99.9 55.46 0.19 α相 白色 纳米氧化铝 ZH-Al2O3100N 100 99.99 35.19 0.33 α相 白色 纳米氧化铝 ZH-Al2O3200N 200 99.99 23.18 0.56 α相 白色 加工定制 为客户提供定制颗粒大小和表面改性处理 　　产品应用 　　1、红宝石、蓝宝石的主成份皆为氧化铝，用高纯的纳米氧化铝粉做出来的产品，杂质少，色泽更亮，更均匀; 　　2、铝与空气中的氧气反应，生成一层致密的氧化铝薄膜覆盖在暴露于空气中铝表面; 　　3、铝为电和热的良导体。氧化铝的晶体形态因为硬度高，适合用作研磨材料及切割工具; 　　4、高纯纳米氧化铝粉末常用作色层分析的媒介物; 　　5、**度氧化铝陶瓷、C基板、封装材料、高纯坩埚、绕线轴、轰击靶、炉管;抛光材料、玻璃制品、金属制品、半导体材料、塑料、磁带、打磨带;涂料、橡胶、塑料耐磨增强材料、耐水材料;气相沉积材料、荧光材料、特种玻璃、复合材料和树脂材料;催化剂、催化载体、分析试剂; 　　6、高纯纳米氧化铝粉应用于照明：长余辉荧光粉原料及稀土三基色荧光粉原料，高压钠灯透光管,LED灯等。 　　产品表征 　　包装储存 　　本品为镀铝箔袋热封包装，密封保存于干燥、阴凉的环境中，不宜暴露空气中，防受潮发生氧化团聚，影响分散性能和使用效果;包装数量可以根据客户要求提供，分装。 　　技术咨询与索样 　　联系人：王经理(Mr.Wang) 　　电话：18133608898  微信：18133608898 QQ：3355407318 邮箱：sales@hfzhnano.com