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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
一种新型介孔碳担载的金属催化剂及其制备方法
本发明涉及一种新型介孔碳担载的金属催化剂及其制备方法,金属催化剂由金属粒子0.01wt%~90wt%和介孔碳载体10wt%~99.99wt%组成,介孔碳载体由杂原子掺杂的介孔碳材料制成,该杂原子掺杂的介孔碳材料是以含有杂原子的离子液体为单体,与模板剂在室温下混合,然后在400~1000℃下煅烧1~6小时,冷却至室温,最后除去模板剂制得,金属粒子的平均粒径为1~100nm,介孔碳材料中杂原子的质量分数为0.01wt%~80wt%。本发明催化剂可以通过氮、硫、磷、硼、氟等杂原子的掺杂调控纳米金属的价态以及金属在载体表面的沉积与分散,从而有利于增强其催化活性。另外,催化剂制备简单,对水、空气和热稳定。
浙江大学 2021-04-11
斜生纤孔菌鲨烯合酶基因及其编码的蛋白质和应用
本发明公开了一种斜生纤孔菌鲨烯合酶基因及其编码的蛋白质与用途,本发明所提供的鲨烯合酶基因具有SEQ ID NO.1所示的核苷酸序列或者添加、取代、插入或缺失一个或多个核苷酸的同源序列或其等位基因及其衍生的核苷酸序列。所示基因编码的蛋白质具有SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列或者添加、取代、插入或缺失一个或多个氨基酸的同源序列。本发明提供的鲨烯合酶基因可以通过基因工程技术提高斜生纤孔菌中桦褐孔菌醇的含量,可用于利用转基因技术来提高斜生纤孔菌中桦褐孔菌醇含量的研究和产业化中。而这些次生代谢产物在临床上具有抗肿瘤、防治艾滋病等潜在的应用价值,对保护人民的健康生长有所帮助。因而本发明具有很大的应用前景。
江苏师范大学 2021-04-11
超分子介孔材料对有机污染物的吸附回收及可控释放取得
以咔唑为中心,在其2,7,9号为分别进行芳基化,制备了新型的二维、三维的螺旋桨状芳香性两亲物, 并通过折叠芳香性平面的组装制备了空心球。与传统的基于一维芳香性分子的超分子多孔材料相比,二、三维π-共轭组装体在水溶液中提供了疏水性碳环境,可以吸附回收水中的有机污染物。研究结果表明,制备的介孔球对有机污染物—乙炔雌二醇(Eo)和双酚A(BPA)的回收率分别为92%和90%。值得注意的是,介孔球可以识别盐的浓度。随着盐的加入,折叠的芳香性分子被观察到逐渐变得平坦,诱导强的π-π相互作用,使多孔球体融化并相连一起形成实心的纤维。这种多孔向无孔材料的转变引发被吸附的污染物从多孔结构中自发释放,而随后的透析使超分子多孔结构恢复吸附容量。
中山大学 2021-04-13
一种深孔加工用超细硬质合金刀具材料的制备方法
本发明公开了一种深孔加工用超细硬质合金刀具材料的制备方法,其特征是采用VC-Co饱和固溶体为粘结相,并通过超声分散和pH值调节使表面包覆吐温80分子膜;采用(WC,VC)二元复合粉末实现VC对WC晶界面迁移抑制;控制用于提高红硬性的(W,Ta)C粉末的重量*平均粒度=(WC,VC)粉末的重量*平均粒度,使二者颗粒数匹配。
四川大学 2017-12-28
一种超大长径比深孔类零件的金属增材制造方法
本发明公开一种超大长径比深孔类零件的金属增材制造方法, 首先通过金属增材制造沉积一层金属,然后铣削成平面,最后钻孔加 工孔径,形成“沉积金属,铣削平面,钻孔成形”的工艺过程。其特 点是在增材制造每层金属的过程中进行深孔的加工,变深孔加工为厚 度约 1~3mm 的浅孔加工,因而可以有效地解决直径小到 1mm 的超大 长径比深孔无法加工的问题,避免了传统深孔加工中切削散热难、刀 具易走偏等技术难题,制造成本较低,零件成形
华中科技大学 2021-04-14
一种顺应挠度曲线的旋转轴系的轴承孔系布置方法
本发明公开了一种旋转轴系中轴承孔系的布置方法,通过对支 撑旋转轴系各轴承的轴承孔轴线的位置和偏转角度进行布置,使单个 轴承沿周向同一位置、轴向的不同位置所受应力或压强基本一致,从 而实现对旋转轴系的支撑并消除轴系轴承自身的偏磨,其特征在于, 所述各轴承按照顺应轴承的轴承孔型心处的轴系挠度曲线安装布置。 本发明的方法针对轴承孔有 3 个或 3 个以上、轴系的挠度曲线在轴承 孔型心处的挠度值和转角值超过制造公差和回转使用公差的工作状况 的旋转轴系,在稳定负载的条件
华中科技大学 2021-04-14
一种利用亲水改性无机填料作为致孔剂制备多孔膜的方法
研发阶段/n本发明涉及一种利用亲水改性无机填料作致孔剂制备多孔膜的方法,该方法是在成膜过程中使用水或水溶液将亲水改性的无机填料以固体状态从聚合物膜中析出得到多孔膜的方法,该亲水改性的无机填料是使用能溶于水且能与无机填料形成配位键或氢键的聚合物或小分子化合物改性制备的,其特征在于,该方法包括如下工序:无机填料的亲水改性工序,该亲水改性工序可以在配制膜液前完成或在膜液配制过程中完成;使用水或水溶液作为凝胶浴在浸没沉淀相转化的成膜过程中将亲水改性的无机填料以固体状态从膜中析出的工序。这种方法制膜时不仅可以
湖北工业大学 2021-01-12
一种酸化介孔WO3/SiO2多组份胶体球及其应用
(专利号:ZL 201410300565.1) 简介:本发明公开了一种酸化介孔的WO3/SiO2多组份胶体球,属于化学催化剂领域。该胶体球活性组分是SO42-/WO3/SiO2,其结构似胶体球,具有介孔结构,分散性好,粒径100~900nm,孔径大小3~5nm。用本发明制备的酸化介孔WO3/SiO2多组份胶体球作为催化剂,在催化不同的长链脂肪酸和醇的酯化反应时,表现出了优异的催化性能以及良好的稳定性。当长链脂肪酸为油酸、醇为甲醇的酯化反应
安徽工业大学 2021-01-12
纳米碳材料高效生产技术应用
成果描述:纳米碳材料在人类的生产生活中正显示出越来越多的重要作用,具有广阔的市场空间。碳纳米材料生产由于成本高及部分技术上的瓶颈制约了大规模生产,市场拓展减缓。我们团队经过十余年的研究和开发,采取研发创新的高新技术,可廉价高效地生产高附加值碳纳米材料(纳米碳管,纳米碳纤维)。目前技术路线可行,实验室小试阶段已完成;团队急需通过有实力企业的诚意投入,共同完成纳米碳材料新产品的放大生产;快速扩大工业化规模生产和市场销售,形成品牌。市场前景分析:可用于多个高技术产品市场,附加值高;例如:可强化锂电池电极材料性能和锂电池的整体性能;可用于超级电容器储存电能;可用于隐身吸波材料;以及飞机、汽车等轻质配件材料,轻质合金钢,强化钢化高分子材料等。其中纳米碳纤维年用量4万吨,纳米碳管年产能数千吨;而且每年都在明显增长。与同类成果相比的优势分析:目前本团队创新研发的新技术的指标主要有催化剂性能指标和碳纳米管纯度指标。碳纳米管 CVD 制备过程中催化剂的性能将直接影响所生产的碳纳米管的性能。碳纳米管的技术指标主要有反应温度、制备 CNTs 单位质量产量、及原料固碳率等。本技术中催化剂反应温度低于800 ℃, 催化剂的产碳能力可达CNTs 60 - 120 kg/kg cat, 原料单程固碳率为 15%-50%;纳米碳材料纯度高,在85%-98%。碳纳米管的纯度高,制备的碳纳米管纯度超过85%;有的达到 98%。国际先进,国内先进。
四川大学 2021-04-10
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