一、项目分类 重大科学前沿创新 二、成果简介 间质性肺疾病（ILD）是常见的呼吸系统疾病，特发性肺纤维化（IPF）是ILD中最常见也最为严重的疾病类型。IPF是一种进行性发展、致死性、病因及发病机制未明的间质性肺疾病。该疾病多发于老年人，患者从诊断建立到死亡的中位生存时间仅为2～3年，5年病死率为70%～80%。随着老龄化社会的进展与环境的持续恶化，IPF患病人群呈不断上升趋势。保守估计目前全球患病人数约5000万，我国患病人数约60万，年死亡病例达40000例。截止到2017年，国内外批准上市用于治疗IPF的药物仅有吡非尼酮和尼达尼布。这两种药物可以延缓肺功能下降速度，但是无法逆转病情进展、有效提高患者生存期，而且对一部分患者具有相当大的副作用，晚期常需要肺移植，医疗花费巨大。因此目前迫切需要开发更加安全可靠、疗效确切、价格合理的治疗特发性肺纤维化的新药。 项目研究基础 研发平台：依托南开大学药物化学生物学国家重点实验室-天津市首个肺纤维化药物研发平台，该平台拥有全套的药物研发所需的各种大型仪器和检测设备，标准的细胞间和动物房，硬件设施完善。 批件申报经验：项目组在国家重大专项十二五平台和肺纤维化药物研发平台支持下申报获批南开大学首个肺纤维化临床批件：多西环素治疗继发性肺纤维的临床批件（化药原1.6类），批件号为2017L01323。 IPF药物研发梯队级候选化合物：项目组已建立完善的肺纤维化药物细胞筛选体系和动物药效评估体系，拥有具有自主知识产权的多个天然产物衍生物化合物库，目前已筛选多达500个化合物，有一系列化合物显示出良好药效，且已申报相关专利。 项目优势 项目组发现TGF-β1信号通路在肺纤维化发病过程中起着重要的中心调控作用，因此有针对性地以TGF-β1／Smad信号通路为靶点建立了细胞水平的高通量药物筛选体系，及体外细胞模型和体内动物模型的IPF药物评价体系，并通过半合成的手段获得了具有自主知识产权的天然倍半萜衍生物库，随后利用动物药效学模型进行验证，一共得到15个活性化合物（Hits）。对TGF-β1的活性化合物CP0105结构进行优化，得到先导化合物CP0116。已申请相关专利2项。 药物动力学预实验研究：候选药物分子CP0116经口服吸收迅速，生物利用度为76.9%，与血浆蛋白结合率低（小于1%），血浆半衰期约为2小时，药物分子12小时清除干净。主要经肝，肾代谢。 毒理学预实验研究：急毒预试验结果显示，一次性对小鼠（n=10）灌胃给药CP0116（2000mg/kg），48小时内无一死亡，与对照组相比，无异常。长毒预试验结果显示，对小鼠（n=10）连续灌胃给药CP0116（100mg/Kg）55天，给药组老鼠无一死亡，与对照组相比，未观察到任何毒性作用。 药效学研究：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低18%，纤维化面积减少25%；同剂量CP0116给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低26%，纤维化面积减少48%，药效结果优于吡非尼酮组。 药学研究：CP0116结构稳定、收率稳定、纯度可达98%以上，小试工艺已经开发完成。

以喜树碱为研究对象，从多样性合成与结构优化-----先导发现----活性筛选-----构效分析---活性分子模版的构建-----候选药物分子药效、安全性评价-------药物分子的成药性综合评价的基本策略与研究路线，开展以喜树碱为先导的抗肿瘤药物的创制研究，构建多种具活性骨架的喜树碱类似物，发现了具有临床价值的YQL系列抗肿瘤候选药物，研究发现该类药物对多药性耐药细胞株表现出较高的活性，且活性优于目前的临床药物伊立替康。

1）药学：CP0116 是以异土木香内脂为原料，经五步反应合成。原料药纯度可达 99%以上且结构稳定，广泛适用于各种制剂类型； 2）药代动力学：CP0116 为缓释性前药，可在血浆 pH 值范围内缓释活性成分，血浆半衰期约为 5.5 小时。口服吸收迅速，主要经肝，肾代谢； 3）毒性：急毒试验显示，一次性对小鼠灌胃给药 CP0116（2g/kg），48 小时内无异常。长毒试验显示，连续 90 天对大鼠灌胃给药 CP0116（300 mg/Kg）未观察到毒副作用； 4）药效学：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 18%，纤维化面积减少 25%；同剂量 CP0116 给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 26%，纤维化面积减少 48%，药效结果优于吡非尼酮组。 技术创新点： 1）本项目组建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信号通路药物筛选体系，通过筛选得到了候选药物分子－异土木香内脂衍生物CP0116。这是首次发现该类化合物具有抗肺纤维化的作用； 2）项目组利用分子探针技术确定 CP0116 在肺纤维化过程中的可能靶点为 PKM2； 3）候选药物分子的原料是异土木香内脂，本项目组通过优化提取工艺，使其提取率提高到 8-10%。随后，通过半合成的手段修饰异土木香内脂，改善该类分子水溶性差，半衰期短的成药性缺点，得到结构新颖，水溶性的前药 CP0116，药代动力学预实验结果显示前药可以在血浆条件下缓释活性成分。 市场应用前景： 目前，国际上治疗 IPF 仅有两个药物获批上市，分别是罗氏的吡非尼酮和勃林格殷格翰的尼达尼布，但是仅有的两个上市药物在逆转病情和延长患者生存期方面没有明显效果，而且价格昂贵，治疗费用较高。因此寻找新的治疗靶点，开发针对 IPF 治疗疗效显著、毒副作用小的新药具有重要的社会意义和科学意义。 合作方式： 合作开发或者转让。本项目已获得国家重大新药创制专项 300 万元的经费支持。 已获得的知识产权： 异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610879558.0） 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610880824.1 ）

青蒿素是目前为止最热门的抗疟疾特效药，由于它速效和低毒的用药特点，现已作为世界卫生组织推荐的药品。青蒿素从植物的花蕾和叶子中分离提取，但近来因为青蒿素的大肆提取，生态平衡遭到破坏，资源枯竭，所以不宜长久提取；此外，由于患者大多为贫苦地区的人民，购买力低下，承受不起青蒿素高昂的价格。对此，科学家们开始研究新的药物，希望能降低治疗的成本，也可以减少青蒿素的用量，保护生态环境。 在研发新药物的过程中，研究工作者发现一类含 trioxolane 单元的分子药物对于疟疾的抗击有着很好的效果。通过对药物进行改造研究，研究人员得到了药物性能优异的类似物 OZ439。通过口服，OZ439能完全消灭人体当中的寄生虫，现如今 OZ439 的合成已在瑞士进行了中试生产。 本项目是通过廉价的反应材料，经过催化转化制备合成 OZ439的所需重要中间体 HPCH。目前实验室已完成了催化剂的筛选和合成工作，所制备的催化剂在温和的反应条件下可以获得较高收率的 HPCH，其生产成本低于国外药企的要求。 开发计划：催化剂的放大制备及反应工艺的放大研究及优化，催化剂的循环利用和产品的分离及纯化。本项目初期一直与国外药企进行沟通合作，工艺优化后即可进入产业化阶段。 所需条件支持：希望能获得 100 万经费支持与 100m2 实验室支持，用于购置反应评价及催化剂放大制备设备。 

本项目在“国家自然科学基金”和“中央高校基本科研业务费专项资金”的资助下，自2011年开始对车用增压系统进气噪声新型消音元件进行了应用基础研究，在消声器声学理论算法及优化方法、设计软件、消声元件传递损失测量试验台架及后处理软件等方面取得了突破性成果，发表了SCI/EI论文,申请了4项发明专利，1项实用新型专利，目前有1项发明专利和1项实用新型专利获得了授权，取得了工程化应用。

汽车的电动化趋势较为明确，开发车用电源系统成为研究的重点和汽车电动化进程的控制步骤。常规的汽车动力电源系统，如锂离子电池、铅酸电池和超级电容器等由于化学本质的限制，如何实现动力电源的功率密度、能量密度和寿命的统一，限制了汽车电动化进程。   在针对锂离子电池和电容器深入研究的基础上，开发了一种全新结构的混合型锂离子动力电源（美国专利：US62/1092330，发明人：郑俊生博士，郑剑平教授/院士）。这种新型动力电源从原理和根本上解决了锂离子电池和超级电容器内部混合的电压匹配的问题，首次实现了两者的有机混合，从而使得车用电源器件的功率密度、能量密度和寿命的统一。 这种新型电源器件的研究已经在实验室获得了很好的性能。他同时具备锂离子电池高能量密度的优点和超级电容器高功率密度和寿命的特征，也是目前唯一能真正满足美国先进电池协会（USABC）对汽车48V启动电源要求的车用电源器件。这种全新的电化学器件在其他方面也显示出了很好的应用前景，比如个人信息终端等电源。

常见海产动物耗氧率的研究 1.1黑鲷耗氧率昼夜变化及与体重、水温的关系研究 研究了黑鲷(Sparusmacrocephalus)耗氧率的昼夜变化规律及其与体重、水温的关系,结果表明,黑鲷氧率随水温的升高而升高,随个体的增大而降低;23:00耗氧率最高,为3.16±0.26μg·(g·min)~(-1),07:00左耗氧率最低,为0.74±0.59μg·(g·min)~(-1)。黑鲷白天的平均耗氧率为1.98±0.84μg·(g·min)~(-1),夜间的平均氧率为1.96±0.63μg·(g·min)~(-1),其代谢水平的昼夜变化不明显(n=10,t=0.034t0.05)。 1.2褐菖鲉耗氧率及窒息点的初步研究 实验应用测定流水中溶氧量的方法,对褐菖鲉耗氧率、窒息点及耗氧率昼夜变化进行研究。结果表明,在pH8.0、盐度24.5、水温17℃的水质条件下耗氧率昼夜变化不明显(P=0.422),平均值晚上略高于白天,凌晨05:00耗氧率最高,为233.04±25.36mg/kg·h;耗氧率、耗氧量与体重的关系分别为Q0.7077R=1433.9W-(R2=0.992,P0.001)、QC=1.4298W0.2926(R2=0.956,P0.001);水温对褐菖鲉的耗氧率有极显著影响(P0.01);pH值在8.0时耗氧率最低。窒息点随着个体的增大而降低,相同体重的鱼窒息点随着水温的升高而升高。 1.3温度和盐度对美国红鱼耗氧率和排氨率的影响 实验测试了体重460～550g的美国红鱼在不同水温(13、16、19、22、25、28℃)和不同盐度（16、18、21、24、27、30、34）下的耗氧率和排氨率，结果：美国红鱼的耗氧率和排氨率均随温度的增加而增加；不同温度的耗氧率和排氨率差异极显著（P0.001）；在16～34℃范围内，盐度变化对美国红鱼的耗氧率无显著影响（P=0.479）。 2几种重要水产品活体运输技术研究 实验对几种重要的贝虾鱼的几种运输方法进行了研究，结果：南美白对虾在17℃时，经7h干法运输实验成活达78.6%，脊尾白虾在10℃时经6h干法运输实验成活达85.4%，雾化干法运输适宜二种虾的短途运输；淋浴法实验表明：南美白虾在17℃时水温控制较合适，经44h实验成活率达93.3%，脊尾白虾在10℃时运输水温较适宜，经44h实验成活率达92.5%；活水车运输时南美白虾在15℃时水温控制较合适，经48h实验成活率达93.7%，脊尾白虾在10℃时运输水温较适宜，经48h实验成活率达92.1%；梭子蟹采用雾化干法和活水车运输，5℃时温控较合适，成活率分别为93.3%和98.6%；大黄鱼、美国红鱼、鲈鱼、黑鲷用活水车运输在10℃时，经24h运输成活率均在90%以上。结论：降低水体变质是有效提高运输成活率的重要方法。 3水产品活体运输设备的研究 研究设计了活体运输车，集成装备箱体、环境控制、自动净化、高效增氧、雾化技术、智能控制系统等关键设备技术，运输过程中不需对虾蟹类进行药物麻醉，有效降低运输过程中的死亡率，可进行远距离长时间运输。研究开发了水产品活体短途分送包装容器等，保活时间长并且操作简便、成本低廉、适于大规模推广。 4水产品活体运输技术规范和标准 研究了水产品运输过程工艺，确定了相关的生产技术操作指标，制定了海水鱼类活鱼船运技术规范、海水鱼类活鱼车运技术规范、虾类活体运输技术规范、梭子蟹活体运输技术规范。

成果描述：甘氨酸螯合铁是一种新型的铁强化剂，具有稳定性适中，吸收率高，生物效价高，双重营养，安全性高等特点。但是目前我国对氨基酸螯合铁的研究不深入，合成、检测技术不成熟。国内用于营养素补充剂的螯合铁一般是从国外进口，成本高，并且无法获得国外生产厂家的合成及检测技术，给生产、加工、贮藏过程中产品的质量控制带来了许多困难。我们研究了甘氨酸螯合铁的合成工艺。通过单因素和正交实验，以产物的重量，产物中铁和亚铁含量，铁和亚铁的得率为指标，确定了下面合成条件适宜值：配位比（甘氨酸:：铁），反应物浓度、反应溶液，pH值，反应温度，反应时间，乙醇用量倍，抗氧化剂（铁粉）用量。我们对用最优工艺制备出的产物进行了分析，并与SKP, CMC, Albion, 地奥四家公司的甘氨酸螯合铁商品进行了对比，结果显示，自制的甘氨酸螯合铁的总铁含量和亚铁含量基本达到商品氨基酸螯合铁的水平，达到了功能性食品添加剂原料的标准。市场前景分析：保健食品市场。与同类成果相比的优势分析：符合中国卫生部关于保健食品的原料要求，产品的卫生指标、理化指标、功效成分指标和安全性指标等均符合卫生部关于保健食品的相关要求。

阿加曲班是一种凝血酶抑制剂药物，临床用于治疗脑卒中及血栓疾病，其在世界各国治疗血栓等疾病的广泛应用引起了医学工作者对阿加曲班两个非对映异构体21（S） 阿加曲班和21（R）阿加曲班的高度关注，主要涉及21（S）和21（R）阿加曲班的分离或立体选择性合成及二者生物活性的差异。近年来，世界各国卫生组织对药物成分的要求和规定越来越严格，除了规定各种杂质的总含量和单一杂质的最高含量之外，对药物成分中允许的异构体或光学异构体逐一进行分离鉴定，并严格控制其含量。从降低治疗用量和减少对人体不良反应的角度，高活性单一成分光学活体作为药物代替消旋体是一个发展趋势。  阿加曲班两个非对映异构体21（S）和21（R）的分离工作吸引了众多研究者。由于二者物化性质极为相似，因此分离难度很大。除我公司的研发成果以外，目前21(S)阿加曲班在国内外尚无任何文献报道，国内外公司都是在进行阿加曲班消旋体原料和制剂的生产，该项目的研发成果属于全球首创，我公司具有完全自主的知识产权，目前我们已经成功地打通产品的工艺，取得了8项国家发明专利授权及1项美国专利授权，发表论文5篇，其中SCI收录3篇。 该项目属于阿加曲班的产业化及其异构体21（S）阿加曲班的新药研发，属于国家一类新药的临床前研究，本项目通过研发，创制出用于新药开发的化合物21(S)阿加曲班，并研究中间体、目标产物的合成新方法，通过手性拆分技术分离出21(S)阿加曲班，相关动物实验结果表明21(S)阿加曲班的疗效是R体功效的3-5倍，可减少用药剂量，减轻副作用，该药物的开发在高活性非对应异构体分离和选择性合成技术取得重大突破。丰富了抗凝血临床用药选择，为国内外的科研工作者在手性拆分技术领域的深入探索提供借鉴。

主要关键技术：①中药有效活性成分分离提取技术 本项目所选用的中药的有效成分基本已明确。在我们实验室工作的基础上，应用现代生物提取分离技术，将进行充分研究，解决高效、经济、适合工业生产的有关中药有效成分的分离提取制备技术，其主要工艺流程如下： a、黄酮类物质的提取分离技术 中药原材料→破碎→热水提取或石油醚回流浸提→滤过→浓缩→醇提→回收溶剂→黄酮粗提液→浸膏 经药理学检验，如需要可将黄酮粗提液进一步分离制备： 黄酮粗提液→上树脂柱→水洗至无色→乙醇洗胱→减压浓缩→黄酮精制液→成品。 b、皂苷类的提取分离技术 中药原材料→破碎→石油醚脱去脂质和蜡质→醇提→浓缩→大孔树脂过滤→水洗去除糖分和水溶性成分→乙醇洗脱→减压浓缩→较纯的精制皂苷。 c、多糖成分的提取分离技术 中药原材料→烘干→粉碎→脱脂→脱单糖及低聚糖→热水提取→乙醇沉淀→冷冻干燥→多糖粗制品。 经药理学检验，如需要可将粗制多糖进一步分离制备： 多糖粗制品→脱蛋白→脱色→柱分离→纯化→浓缩→脱盐→干燥→多糖精品。 ② 成品制造技术 本项目产品按营养素和中药制剂二部分分别生产包装。使用时再合用。营养素部分按其配方用西药常规技术生产片剂。 中药部分依据中药配伍原则和本产品所要求达到的功效研制成新的配方，并制备成口服液，其制作工艺流程如下： 按配方混合各中药提取物→调配→罐装→杀菌→包装 此外，依据市场开发的需要，利用药品制造中先进的微胶囊技术也可将中药部分改制成胶囊。 ③ 质量控制标准化技术 为保证本产品的制造质量稳定、功效明确、便于拓展市场、依据第三代中药保健食品的要求，制定生产质量控制标准化的有关参数。明确产品中起主要功效的有关活性成分的含量，并且本产品的质量符合同类产品的国家标准。