癌基因cMyc是一个重要的转录因子，调控约15%的人类基因表达，在肿瘤细胞的增殖、凋亡以及代谢重编程等方面发挥重要作用。然而，目前尚不清楚，cMyc是否通过转录以外的机制，来广泛地调控基因的表达以及肿瘤的发生发展。中国科学技术大学的张华凤课题组、高平课题组联合军事医学科学院段小涛课题组的研究发现，cMyc能够促使琥珀酸脱氢复合酶（SDH complex）中的重要亚基SDHA乙酰化以及SDH复合酶失活，导致底物琥珀酸（succinate）的积累，进而上调组蛋白H3K4的三甲基化（H3K4Me3）水平以及基因的表达。该研究成果在线发表于Nature Metabolism期刊上。机制方面，发现cMyc通过泛素连接酶SKP2促进线粒体中SIRT3的蛋白降解，从而导致SDHA的乙酰化上升。通过质谱进一步鉴定出SDHA受调控的乙酰化位点K335，小鼠实验显示SDHA的K335位点乙酰化在cMyc诱导肿瘤过程中起重要作用。进一步分析临床病人弥散性大B细胞瘤（DLBCL）样本发现，高表达cMyc的DLBCLs中，SIRT3发挥着抑癌因子的功能，而K335位乙酰化的SDHA发挥着促进肿瘤的作用。这一发现揭示了cMyc驱动的肿瘤发生过程中SDHA乙酰化修饰发挥的重要病理学作用。SDHA被认为是抑癌蛋白，它的失活突变体与多种肿瘤，例如副神经结瘤、乳腺癌、肾癌等，有一定程度的联系。这项研究表明，至少在弥散性大B细胞淋巴瘤中，SDHA通过乙酰化失活而极大地促进了cMyc异常表达的肿瘤的进展。因此，靶向SDHA的乙酰化将可能为此类肿瘤的临床治疗提供潜在的策略和手段。论文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-020-0179-8详细阅读：http://news.ustc.edu.cn/2020/0317/c15884a414798/page.htm

2020年4月29日，《自然》杂志在线发表了清华大学医学院、免疫学研究所祁海课题组、上海科技大学胡霁课题组、清华大学麦戈文脑科学研究所钟毅课题组的合作论文，题目是“受行为影响的脑活动调控体液免疫应答”（Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation）。通过小鼠模型，该研究发现了一条从大脑杏仁核和室旁核CRH神经元到脾内的神经通路——这条通路促进疫苗接种引起的抗体免疫应答，并可通过响应躯体行为刺激对免疫应答进行不同调控。据作者介绍，这是迄今发现的第一条解剖学明确、由神经信号传递而非内分泌激素介导的、中枢神经对适应性免疫应答进行调控的通路，它的发现为神经免疫学研究拓展出了一个新方向。“勤動”与增强免疫的中枢神经核团与环路首先，研究者开发了一种新型去除小鼠脾神经的手术，发现这种小鼠在疫苗接种后所能产生的浆细胞（抗体分泌细胞）数量有明显缺陷，暗示了脾神经冲动信号对B细胞应答有促进作用。通过药理学、遗传学实验，他们继而发现B细胞表达乙酰胆碱9受体对脾神经的这个促进作用不可或缺。通过体内细胞剔除实验，研究者发现在肾上腺素能的脾神经和需要感知乙酰胆碱的B细胞之间，最可能起到了“换元”作用的，是新近发现的可感受去甲肾上腺素而分泌乙酰胆碱的T细胞。进一步，作者通过伪狂犬病毒逆行追踪，发现脾神经与室旁核（PVN）、中央杏仁核（CeA）有连接。这两个区域的功能与应激、恐惧反应紧密相关，而两处共有的一类神经元是表达CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）的神经元。CRH神经元是掌控垂体-肾上腺轴的上游神经元，其激活可导致肾上腺大量释放糖皮质激素，调整机体应激，抑制免疫系统活动。这个已知抑制免疫的内分泌功能，不能解释作者看到的免疫增强的现象。但会不会CRH神经元还可以直接操控脾神经，通过神经通路传导免疫增强的信号来促进浆细胞的产生呢？为检验这一假说，研究者通过光遗传学实验，发现刺激CeA/PVN的CRH神经元后几秒钟之内就会记录到脾神经的电信号明显加强，证明CeA/PVN与脾间的确有通路连接（图1）。进而，作者通过CRH神经元剔除、DREADD化学遗传学抑制及激活的方法，证明 CeA/PVN CRH神经元活性对应调控了脾内B细胞应答产生浆细胞的过程。图1 光遗传学实验证明CeA/PVN CRH 神经元与脾神经的连接自主神经活动可以受外界环境及行为的影响。那么，有没有行为可以刺激这条脑-脾神经轴从而增强免疫应答呢？作者通过监测小鼠在不同行为范式下 CeA/PVN 的 CRH 神经元活动发现，一个他们新开发的“孤立高台站立”（elevated platform standing，如图2和视频）行为可以同时激活这两个核团的CRH神经元。自主神经活动可以受外界环境及行为的影响。那么，有没有行为可以刺激这条脑-脾神经轴从而增强免疫应答呢？作者通过监测小鼠在不同行为范式下 CeA/PVN 的 CRH 神经元活动发现，一个他们新开发的“孤立高台站立”（elevated platform standing，如图2）行为可以同时激活这两个核团的CRH神经元。图2 孤立高台站立模式图更重要的是，抗原接种后第二周里，每天经历这个行为范式两次，小鼠抗原特异的抗体就可以增加约70%。这种行为增强抗体应答的效果，依赖于CRH神经元、依赖于脾神经、并且需要B细胞表达的乙酰胆碱受体。虽然高台站立可以看作是一种应激范式，但并非所有导致应激状态的行为都能增强免疫。作者测试了神经生物学研究中常用的捆绑模型，发现这一范式更强烈而持久激活PVN的CRH神经元，但抑制 CeA 的 CRH 神经元，致使机体持续产生高水平的糖皮质激素，对免疫应答产生了抑制作用。至此，研究者在这项研究里鉴定、证明了一条对适应性免疫具有增强功能的脑-脾神经轴，揭示了CRH神经元的双重免疫调节功能——经典已知的垂体-肾上腺神经内分泌免疫抑制作用和新发现的经神经环路直接作用于脾的免疫增强作用。神经免疫学方兴未艾，目前的主要方向包括：以CNS和外周神经为靶器官，研究组织固有的小胶质细胞和招募而至的免疫细胞在系统稳态与病变中的作用；研究中枢及外周神经与淋巴器官和屏障组织（肠上皮等）里固有免疫细胞（巨噬细胞、ILC等）的信号交互与功能互调等。刚刚发表的这一新工作，使研究者认识到淋巴细胞介导的适应性免疫应答也可以受到中枢-外周神经环路的直接调控，以及通过躯体行为正向调节免疫应答的一个生物学基础。针对最后一点，祁海特别指出，锻炼身体（躯体运动）可以增强“免疫力”，这个几乎所有人或多或少都接受的常识性结论，其背后的科学依据其实远不清楚。他认为，他们发现的脑-脾轴可能为此提供了一个环路方面的解释。我们适度锻炼，可能如同小鼠的EPS，恰到好处地刺激了CeA和PVN的CRH神经元，增进了浆细胞和抗感染抗体的生成。相反，频繁马拉松跑后人们易于感冒，可能是过度应激导致的免疫抑制超越了免疫增强效果。祁海猜测，未来通过神经免疫学的进一步研究，应该可能在特定神经元、神经环路水平定量描述、评价不同锻炼方式、不同躯体运动形式、乃至不同“冥想”“禅修”过程对免疫系统的影响，从而帮助我们为加强“免疫力”而正确选择锻炼或其他增进健康的方式提供更明确的科学依据。这也是题图“勤動”所表达的愿景。清华-北大生命科学联合中心2013级博士生张旭、清华生命学院2016级博士生雷博、上海科技大学2015级博士生袁媛、清华PTN项目2016级博士生张厉为本文的共同第一作者。该得到科技部和国家自然科学基金委科研基金的支持。祁海课题组还得到北京市科委、清华-北大生命科学联合中心、清华大学免疫学研究所、北京生物结构前沿研究中心、北京市慢性病免疫学研究重点实验室的支持。钟毅课题组得到清华麦戈文脑科学研究所的支持。另外，中国科学院武汉数学物理研究所徐福强课题组、清华大学药学院廖学斌课题组、首都医科大学孙文智课题组为本研究的顺利开展和完成作出了重要贡献。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7

环状RNA在肿瘤治疗研究中的作用正在日益显现。近期，在多种肿瘤的HIPK3基因中存在的环状RNA（circHIPK3）被发现在肿瘤生长中起到重要作用，但其在肺癌中的作用尚未被阐明。此次的研究成果显示，沉默circHIPK3可以显著抑制肺癌细胞增殖、侵袭和转移，并导致细胞出现自噬。 在机制层面，本研究揭示出circHIPK3在STK11突变细胞系（A549和H838）中通过调控MIR12

CD10+GPR77+成纤维细胞亚群通过IL-6，IL-8维持肿瘤干细胞干性，从而导致肿瘤化疗耐药。IL-6，IL-8的分泌由持续激活的NF-kB信号调控。有趣的是，在这群细胞中NF-kB的持续激活不依赖IkB的降解。进一步研究发现，肿瘤微环境中的C5a作用于其受体GPR77，使下游RSK-1磷酸化，进而介导了非IKK依赖的p65 Ser536磷酸化。而该位点的磷酸化是p300介导的p65 lys310乙酰化的基础。p65乙酰化导致p65持续滞留在细胞核内，导致了NF-kB信号的持续激活。该研究首次阐述了补体分子对炎症转录因子转录后修饰的调控作用。

北京师范大学全球变化与地球系统科学研究院张芳副教授与美国Texas A&M University张人一教授团队开展合作研究，揭示区域雾霾形成的新机制，与驱动我国雾霾的长期趋势和辐射强迫变化的主要原因。研究显示，近几年，我国虽然重度雾霾发生频率减少，但中/轻度雾霾仍然频频发生，这主要由于在低的SO2浓度和中等相对湿度条件下黑碳（BC）表面的催化氧化反应所引起的颗粒物快速增长所造成。新发现的这种反应机制会增强BC气溶胶对大气的加热和对地表的冷却效应，降低边界层高度，加剧雾霾的发生和发展。但同时，增强的大气加热和地表冷却效应几乎可抵消，因此对大气层顶的总辐射强迫几乎无改变。研究结果表明，近期国家对工业源减排有效的减少了空气中SO2的浓度， 但控制SO2的浓度仅减少重度雾霾的发生频率，不会根本消除重度雾霾的发生与减少轻/中度雾霾发生的频率。指出需同时控制一次排放的黑碳以及其他污染气态物（NOx和NH3等）。 该成果第一作者为北京师范大学全球院张芳副教授。参加研究的其他团队还包括中科院大气物理研究所孙业乐研究员团队等。本研究得到国家自然科学基金和科技部国家重点研发计划资助。成果于北京时间2月10日发表在美国著名科学期刊《美国科学院院报》（Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America，缩写PNAS）上。 由于一系列强有效的减排措施，自2013年以来我国重度雾霾（日均PM2.5>200 μg m-3）发生的频率已明显减少。但研究团队基于长期观测资料的分析显示，过去15年（2004-2018年）轻/中度雾霾（PM2.5=100-200 μg m-3 ）天数平均达到全年的30%（~113天），且近几年并未呈下降趋势（2013和2018年分别达到176和227天），及重度雾霾的时有发生。如何解释这种雾霾的形成与趋势，仍然是我国研究学者所面临的具有挑战性的前沿科学问题。 本研究论文基于长期观测资料及短期强化观测、实验室烟雾箱模拟以及模型计算等多种手段和方法，从中国近几年强减排、强控制的情境下但雾霾仍然频频发生为着重点，针对我国高浓度水平的一次细颗粒物黑碳（Black Carbon, B）和气态前体物，设计并控制不同湿度条件开展了新鲜排放的BC暴露在大气中最常见的气态污染物（SO2,NO2和NH3）中的烟雾箱模拟实验，揭示BC表面催化SO2的氧化反应过程中硫酸盐的形成和增长、化学机理和影响因素。研究团队发现在极低的SO2浓度（几个ppb）和中等相对湿度（40%）下该反应就可快速生成PM2.5中的主要成分硫酸盐。进一步将实验室烟雾箱的结果应用到实际大气中硫酸盐生成的估算中，发现通过这种BC表面的催化反应途径对中/轻度雾霾和重度雾霾期间硫酸盐总量的贡献分别达到了90-100%和30-50%。此外，基于辐射传输模型模拟计算，还发现该反应机制显著增强了BC气溶胶对大气的加热和对地表的冷却效应，而这种反应机制对大气层顶的净辐射强迫的改变却很小。因此，这种新的机制不仅解释和厘清了为何在大力减排SO2的情境下，我国近几年中/轻度雾霾仍然频频发生的原因和化学机理；首次指出BC气溶胶对区域环境产生重要影响，对全球气候辐射强迫的贡献则可能微乎其微。该研究成果对我国及世界发展中国家合理制定减排措施以治理雾霾、改善空气质量及应对气候变化均具有切实有效的理论指引意义。 论文第一作者我校全球院张芳副教授多年来一直从事大气化学、大气物理以及全球气候和区域环境领域相关的研究，基于多种手段和方法（外场观测、烟雾箱实验和模型模拟等）开展大气细颗粒物（气溶胶）及其环境气候效应研究。近几年的研究主要集中在区域大气细颗粒物理化特性、二次转化和形成、老化和混合状态、吸湿核化（CCN）及其环境气候效应。相关成果发表在PNAS、Atmos. Chem. Phys.、Geophys. Res. Lett.、J. Geophys. Res.、Atmos. Environ.等领域内权威期刊等近70篇，Google 学术SCI总引1600余次， H-index 指数 19。

北京师范大学全球变化与地球系统科学研究院张芳副教授与美国Texas A&M University张人一教授团队开展合作研究，揭示区域雾霾形成的新机制，与驱动我国雾霾的长期趋势和辐射强迫变化的主要原因。研究显示，近几年，我国虽然重度雾霾发生频率减少，但中/轻度雾霾仍然频频发生，这主要由于在低的SO2浓度和中等相对湿度条件下黑碳（BC）表面的催化氧化反应所引起的颗粒物快速增长所造成。新发现的这种反应机制会增强BC气溶胶对大气的加热和对地表的冷却效应，降低边界层高度，加剧雾霾的发生和发展。但同时，增强的大气加热和地表冷却效应几乎可抵消，因此对大气层顶的总辐射强迫几乎无改变。研究结果表明，近期国家对工业源减排有效的减少了空气中SO2的浓度， 但控制SO2的浓度仅减少重度雾霾的发生频率，不会根本消除重度雾霾的发生与减少轻/中度雾霾发生的频率。指出需同时控制一次排放的黑碳以及其他污染气态物（NOx和NH3等）。 该成果第一作者为北京师范大学全球院张芳副教授。参加研究的其他团队还包括中科院大气物理研究所孙业乐研究员团队等。本研究得到国家自然科学基金和科技部国家重点研发计划资助。成果于北京时间2月10日发表在美国著名科学期刊《美国科学院院报》（Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America，缩写PNAS）上。 由于一系列强有效的减排措施，自2013年以来我国重度雾霾（日均PM2.5>200 μg m-3）发生的频率已明显减少。但研究团队基于长期观测资料的分析显示，过去15年（2004-2018年）轻/中度雾霾（PM2.5=100-200 μg m-3 ）天数平均达到全年的30%（~113天），且近几年并未呈下降趋势（2013和2018年分别达到176和227天），及重度雾霾的时有发生。如何解释这种雾霾的形成与趋势，仍然是我国研究学者所面临的具有挑战性的前沿科学问题。 本研究论文基于长期观测资料及短期强化观测、实验室烟雾箱模拟以及模型计算等多种手段和方法，从中国近几年强减排、强控制的情境下但雾霾仍然频频发生为着重点，针对我国高浓度水平的一次细颗粒物黑碳（Black Carbon, B）和气态前体物，设计并控制不同湿度条件开展了新鲜排放的BC暴露在大气中最常见的气态污染物（SO2,NO2和NH3）中的烟雾箱模拟实验，揭示BC表面催化SO2的氧化反应过程中硫酸盐的形成和增长、化学机理和影响因素。研究团队发现在极低的SO2浓度（几个ppb）和中等相对湿度（40%）下该反应就可快速生成PM2.5中的主要成分硫酸盐。进一步将实验室烟雾箱的结果应用到实际大气中硫酸盐生成的估算中，发现通过这种BC表面的催化反应途径对中/轻度雾霾和重度雾霾期间硫酸盐总量的贡献分别达到了90-100%和30-50%。此外，基于辐射传输模型模拟计算，还发现该反应机制显著增强了BC气溶胶对大气的加热和对地表的冷却效应，而这种反应机制对大气层顶的净辐射强迫的改变却很小。因此，这种新的机制不仅解释和厘清了为何在大力减排SO2的情境下，我国近几年中/轻度雾霾仍然频频发生的原因和化学机理；首次指出BC气溶胶对区域环境产生重要影响，对全球气候辐射强迫的贡献则可能微乎其微。该研究成果对我国及世界发展中国家合理制定减排措施以治理雾霾、改善空气质量及应对气候变化均具有切实有效的理论指引意义。 论文第一作者我校全球院张芳副教授多年来一直从事大气化学、大气物理以及全球气候和区域环境领域相关的研究，基于多种手段和方法（外场观测、烟雾箱实验和模型模拟等）开展大气细颗粒物（气溶胶）及其环境气候效应研究。近几年的研究主要集中在区域大气细颗粒物理化特性、二次转化和形成、老化和混合状态、吸湿核化（CCN）及其环境气候效应。相关成果发表在PNAS、Atmos. Chem. Phys.、Geophys. Res. Lett.、J. Geophys. Res.、Atmos. Environ.等领域内权威期刊等近70篇，Google 学术SCI总引1600余次， H-index 指数 19。

该研究发现，植物根尖特异的组成型自噬通过ATG8蛋白与过氧化物酶体跨膜转运蛋白ABCD1相互作用，调控过氧化物酶体的稳态及其介导的细胞内活性氧和生长素水平，参与应答高浓度葡萄糖信号及抑制根分生组织活性（见图1）。这一新发现为解析能量代谢与自噬之间的调节关系、丰富植物细胞葡萄糖信号转导通路等提供了重要的分子证据。 地上部产生的葡萄糖通过长距离转运，能够作为信号分子调节地下部根的分生组织活性来抑制根的伸长生长，但具体的作用机制还不清楚。 发现拟南芥根中组成型自噬位于葡萄糖受体HXK1和能量信号受体KIN10下游响应葡萄糖信号，并通过与ABCD1互作调节过氧化物酶体的功能，同时影响根中活性氧平衡和生长素水平，进而维持葡萄糖对根分生组织活性的调控。该研究首次揭示了自噬调控根分生组织活性的重要生物学功能，对于深入理解葡萄糖信号通路和自噬通路的相互对话具有重要的科学意义。

该研究以稻曲病菌富含半胱氨酸蛋白SCRE6为研究对象，证实了SCRE6是稻曲病菌中发挥重要毒性功能的效应蛋白；通过生化实验揭示了SCRE6是一个以水稻免疫负调控因子OsMPK6（Mitogen-Activated Protein Kinase 6）为靶标的酪氨酸蛋白磷酸酶。

研究人员运用生物信息学分析叠加肝癌队列标本验证证实CACYBP在肝癌组织中高表达，且高表达CACYBP的肝癌病人总生存时间及无疾病进展时间更短，预后更差；而通过体外细胞实验及小鼠模型发现缺失CACYBP的肝癌细胞株在体内和体外的生长增殖能力显著减弱。为了研究CACYBP调控肝癌生长的分子机制，研究人员利用串联亲和纯化连用质谱技术，首次鉴定出环指蛋白41（RNF41）与CACYBP相互作用，并通过泛素化实验及放线菌酮追踪检测证实RNF41为CACYBP上游特异的E3泛素连接酶，在肝癌细胞中促进CACYBP的降解，且两者在肝癌组织中的表达呈显著负相关。进一步研究发现，CACYBP促进Ser10磷酸化使P27Kip1存留在胞浆中，从而加速细胞周期，促进肝癌细胞生长增殖，而RNF41对这一过程具有抑制作用。       该研究结合生物信息学分析、肝癌队列标本、细胞功能及分子机制验证，一方面揭示了CACYBP促进肝癌生长增殖的上下游分子机制，另一方面为开发新型肝癌诊疗靶点提供了理论依据。