项目成果/简介:阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。据报道，金属离子触发的淀粉样β肽(Aβ)聚集和乙酰胆碱失衡是AD发病的可能因素。因此，需要一种既能抑制和减少Aβ聚集，又能同时调节乙酰胆碱失衡的联合治疗来实现阿尔茨海默病的治疗。 近日，生命科学学院常津教授团队在Advanced Science (IF:15.8)上发表了题为“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究论文。本工作报道了一种共载Clioquinol（金属离子螯合剂）和Donepezil（乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐），并修饰了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的单唾液酸四己糖神经节苷脂）的人血清白蛋白纳米粒(dcHGT NPs)对阿兹海默病治疗机制的研究。研究结果显示（1）TAT和GM1可显著效提高载药人血清白蛋白药物递送纳米系统的入脑效率和脑内滞留能力。（2）dcHGT纳米粒可在体外显著抑制和消除Aβ聚集，减轻小胶质细胞乙酰胆碱相关的炎症反应，并减轻Aβ寡聚体对原代神经细胞的毒性。（3）在阿尔兹海默病小鼠模型中，dcHGT纳米粒可有效减少Aβ沉积，改善神经元形态学改变，挽救记忆障碍并显著提高乙酰胆碱调节能力，从而减缓疾病的发病进程。该研究有望提供一种多功能、高效协同、生物安全性好的阿兹海默病治疗新候选方案。

本项目中我们将从分子结构入手，设计开发BODIPY使其不仅可以诊断早期AD，并能干预抑制AD发展，开发出基于BODIPY的阿尔兹海默症人工智能药物，达到AD早期诊断和干预治疗的目的，为临床AD早期诊疗提供理论基础和技术支持。整个研究工作具备以下特点：（1）设计开发近红外BODIPY荧光探针对细胞和活体进行成像可避免生物背景荧光的干扰；（2）BODIPY对与AD早期相关的Aβ寡聚体具有特异响应，为临床前AD早期诊断提供科学依据；（3）BODIPY通过与Aβ聚集的作用点结合，呈现荧光，到达有效诊断的目的，在此基础上Aβ聚集缠结的作用点被BODIOY占据从而达到一定程度上抑制AD发展的目的；（4）将抑制Aβ聚集的天然小分子药物山柰酚与BODIPY有效结合，可进一步提高AD早期诊疗的效果。   Scheme 1. Aβ derives from the proteolytic cleavage of a larger glycoprotein named amyloid precursor protein. (A) A near-infrared BODIPY probe (NB-K) was synthesized which detected and drove self-assembly of FF. (B) NB-K designed according to the structure of FF and the two aromatic rings of FF overlap well with the two aromatic rings of NB-K. When NB-K binds to Aβ oligomers, free rotation of three benzene rings of NB-K is restricted resulting in 1650% increasing of NB-K fluorescence. (C) Overview of the amino acid sequences of the Aβ-related peptides Aβ1–40 and Aβ1–42. (D) Aβ produces β-folds and then aggregates to form tetrad oligomers. NB-K could be potentially useful in the early diagnosis (via imaging) of AD via binding to the FF of oligomeric Aβ. On the other hand, the tetramer could rotate 90° along the β-fold axis to form fibrils. Aβ源自β-和γ-分泌酶对糖蛋白（称为淀粉样前体蛋白（APP））的蛋白水解切割（Scheme 1C）。二苯丙氨酸二肽（FF）是Aβ折叠起始作用点，对Aβ聚集过程起着关键作用。四个β折叠的Aβ通过FF的π-π堆积作用和其它氨基酸之间的氢键作用以面对面的方式排列形成Aβ寡聚物，这是AD早期的重要生理标志，严重损害了大脑的健康。当β折叠的Aβ形成四聚体Aβ寡聚物时，FF几乎被完全暴露，这为近红外BODIPY荧光探针（NB-K）与FF有意组合提供了极好的机会（Scheme 1D），并能够通过荧光信号传输有效地诊测早期AD。Aβ寡聚物沿β折叠链方向逐渐以90°旋转，变成Aβ原纤维，其比Aβ八聚体更大，且与中期/晚期AD有关。当β折叠的Aβ形成原纤维时，疏水性片段（包括FF）聚集在球形结构的核心，大多数FF参与Aβ的自组装并形成球形结构，导致NB-K与Aβ原纤维的结合不良（Scheme 1D）。而且，Aβ单体表现出更大的自由弹性，这可能导致NB-K对Aβ单体的不良反应。总的来说，NB-K可以有效地分化以响应寡聚体和单体/原纤维，从而达到AD早期诊断的目的。如Scheme 1B所示，FF的两个芳环与NB-K的两个芳环很好地重叠，形成稳定的π-π结构。FF的羧基和氨基进一步促进了NB-K-FF的结合。NB-K和ThS在染色Aβ方面的主要区别如下：1）NB-K的分子量约为ThS的三倍。由于更大的空间位阻，NB-K不能进入由芳香环形成的浅槽，因此NB-K不能染色结合Aβ原纤维。 2）Aβ中的NB-K结合基段为FF。当Aβ形成β折叠时，折叠点恰好在FF，然后Aβ形成Aβ寡聚体。如Scheme 1所示，Aβ寡聚物中的FF几乎完全暴露，结果是NB-K会牢固结合识别响应Aβ寡聚物。    Figure 1. (A) Aβ aggregation assay: in vitro study to detect Aβ aggregation over time. ThT was used to detect formation of fibrillary Aβ species. Total fluorescence (%) was plotted as the fluorescence intensity divided by the maximum fluorescence intensity obtained during the plateau; (B) and (C) Fluorescence emission of NB-K and ThT response to buffer (background fluorescence, black line), oligomer and fibrils; (D) △I refers to the increased fluorescence intensity, I0 corresponds to background fluorescence of NB-K or ThT; Aβ morphology was evaluated by SEM after 160 hours incubation with NB-K (E) or ThT (F). 单体Aβ可以在24小时内衍变形成Aβ寡聚物，在72小时后开始有Aβ纤维形成。硫黄素-T（ThT）是市售检测Aβ原纤维的绿色荧光探针，以它为参照对比NB-K，以实时监测单体Aβ随时间的衍变聚集。在72小时后，ThT荧光强度略有增加，表明Aβ原纤维的形成（Figure 1A, ）。而对于NB-K，荧光强度在10小时后迅速增加，仅在40小时后才达到平稳状态，这表明NB-K缩短了Aβ衍变聚集成核相时间（Figure 1A, ）。 在24小时NB-K荧光强度急剧升高，这应与NB-K阳性Aβ物种有关，即Aβ寡聚体。换句话说，NB-K抑制寡聚体转变为原纤维。此外，使用荧光光谱法评价了NB-K在Aβ寡聚物和原纤维的溶液中区分识别Aβ寡聚物与Aβ原纤维的能力。对于Aβ寡聚物和Aβ原纤维，NB-K荧光分别增强了1650％±15％和450％±10％（Figure 1B, 1D）。相比之下，ThT荧光强度并未随Aβ寡聚物而增加，而随Aβ原纤维而增加了460％±10％（Figure 1C, 1D）。这说明ThT只对Aβ原纤维有荧光响应信号，而NB-K对Aβ寡聚物有很好的荧光响应信号，相比之下，NB-K对Aβ寡聚物的荧光响应性能高于ThT对Aβ原纤维荧光响应。此外，分别在ThT和NB-K存在下，Aβ单体衍变聚集160小时后，通过SEM观察Aβ单体最终衍变聚集形态。我们发现，在NB-K存在下，Aβ显示出六边形结构（Figure 1E），而在ThT存在下，Aβ显示出复杂的如斑块状的聚集体结构（Figure 1F）。这表明NB-K可能影响Aβ的构象聚集，从而产生有序排列的结构，而ThT对Aβ单体衍变聚集没有良性影响。    Figure 2. Epifluorescence microscopy of transgenic AD mouse (APP/PS1) brain stained with ThS or NB-K. ThS emission was obtained at 488 nm (left panels) and NB-K fluorescence was obtained at 561 nm (middle panels). Merged images of ThS and NB-K are shown on the right panels. Hippocampus is shown in A-C, whereas cortex is shown in D-F. G-I are magnified images from dotted squares in D-F, respectively. Scale bar: 100 µ (A-F), 50 µ (G-I). 在Aβ聚集的过程中，核心缠结成不溶性的原纤维，周围是由可溶性寡聚物组成的环状结构，这些可溶性寡聚物正在慢慢向原纤维衍变。AD脑组织的ThS / NB-K双重染色清楚地表明了这种现象，如Figure 2所示，Aβ原纤维的ThS绿色荧光染色被Aβ寡聚物的NB-K红色荧光染色所包围。 另外，在正常对照小鼠的脑切片中，未观察到NB-K染色，进一步说明NB-K对Aβ寡聚物的特殊识别性和荧光信号响应性，这对AD早期诊断预防研究无疑是一个有价值的信息。

本项目属于非线性声学和超声学。主要研究了无衍射贝塞尔（Bessel）声束在非线性媒质中谐波传播性质、超声谐波成像和声场分布计算等理论问题。研究目标在于拓展Bessel波束的应用范围，探索将这种无衍束应用于医学超声谐波成像或测量，为获得更高质量的超声图像提供一种新方法。    无衍射Bessel波束于1987年发现，其显著特点在于它的无衍射性质。近年来，非线性声学和超声在媒质中（特别是生物组织）非线性效应的研究也受到重视。首先研究了无限大孔径（一种理想情形）零阶Bessel（J0）束在非线性媒质中二次谐波传播，分析了它的主要物理特性；研究了高阶（n阶）无衍射Bessel（Jn）束的二次谐波传播规律，以及零阶Bessel（J0）束的非线性高次谐波性质；考虑到实际情况即物理上可实现的声源尺寸总是有限的性质以及真实媒质总有声吸收（衰减），研究了Bessel-Gauss束二次谐波声场和Bessel二次谐波在衰减媒质中的传播性质。研究了Bessel束应用于材料的非线性参量测量和成像以及超声谐波成像问题。

山东思代尔农业装备有限公司，位于乐陵市经济技术开发区，旗下农业装备注册品牌为“希森天成”，是专门从事根茎类产业机械研究、开 发、生产、销售的农业机械研发生产企业，在全国建立了广阔的销售网络，形成了庞大的销售体系，产品畅销国内马铃薯主产区，并畅销国外十余个马铃薯主产国。 公司建有机械、物理、电子等专业实验室6个，下设设计研发部、生产部、质量部、财务部、销售中心、检测中心、售后服务中心，配备了先进精密的生产、检测设备130 余台套，具有先进的Solidworks EPDM设计研发平台、科研试验设施、智能检测系统、引进世界先进的机械制造三维设计软件，公司还上线了较EPDM更为先进和完善的ERP信息化生产系统，进行企业资源的综合平衡和优化管理，公司还配备有电子设计自动化EDA，各种产品均可在此进行全性能试验，建立了农业机械生产线，科研、生产、售后服务等基础设施完善，为公司产品研制、生产、服务提供了有力的技术支持和可靠的质量保证。        

上海菲恰尔分析仪器有限公司是上海专业生产环保型离心机厂家，地处长三角经济区的中心上海——江南古镇青浦朱家角工业园区，交通便捷，距离市中心仅20分钟，“318”国道和"A9"绕城高速穿区而过。 菲恰尔专研于微型离心机、大容量离心机、台式高速离心机等设备的设计、研发、生产、销售、服务为一体，以“菲恰尔”为品牌，采用先进的设备辅以科学的管理，以客户为中心，以质量为宗旨，争创一流的品牌。为迎合环保潮流，我公司的系列离心机全部采用先进的环保无刷电机，免维护，无碳粉污染，噪音低，目前产品被多家国家重点大学实验室采用，深受广大用户信赖。 菲恰尔主要生产低速离心机、台式高速离心机、实验室离心机、上海离心机、大容量离心机、冷冻离心机、高速冷冻离心机、微型离心机。 我公司秉程“注重品质，创造未来，先客户后自己”的经营理念，以优质的产品和诚信的售后服务服务于每位客户，热忱欢迎国内外的新老客户光临惠顾！

本发明公开了一种光学元件支撑参数的确定方法，该方法具体为：确定保证面形精度的最少支撑点数为最优支撑点数，并计算支撑点的理想支撑力；依据理想支撑力定义多个不同支撑力波动水平，计算不同支撑力水平下随机支撑力引起的镜片面形变化；统计并检验镜片面形畸变的随机分布规律，建立不同支撑力水平与光学元件成像质量的映射关系；根据质量控制标准，确定支撑力的波动范围。本发明基于蒙特卡洛方法，解析不均匀支撑力作用下镜片面形畸变的随机分布规律，分析不同随机支撑力水平对光学元件成像质量的影响，从而确定合理的支撑力波动范围，为光

本发明公开了一种托卡马克等离子破裂能量处理装置及处理方 法，所述能量处理装置包括压敏电阻、脉冲电容单元、电阻单元、逆 变单元和控制单元；所述压敏电阻、脉冲电容单元、电阻单元依次并 联在直流母线的正极和负极之间，脉冲电容单元的正负极与直流母线 的正负极对应连接；所述逆变单元直流侧输入端的正极连接直流母线 的正极，直流侧输入端的负极连接直流母线的负极。本发明主要应用 于可控核聚变托卡马克等离子体破裂能量处理，具有储能、吸能、耗 能与能量回馈再利用的多重处理功能，可有效的吸收和处理由与等离 子体耦合的线圈

雷美替胺是日本武田制药公司开发的新作用靶点失眠症治疗药物，2005年7月首次在美国上市，商品名：Rameheon，Rozerem；剂型：片剂（8mg/片）。雷美替胺是目前唯一上市的用于治疗难入睡型失眠症褪黑素受体激动剂，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效；由于本品无依赖性和药物滥用倾向，FDA将其列为不受管制的催眠药物。 由于专利文献报道的合成方法需多步高温、高压催化氢化反应，合成中还需采用不对称催化氢化还原，所用原料价昂，回收不易，并且合成步骤较长（约18步反应），导致总收率很低，原料药成本高。为此，本课题组发展了几种全新合成路线，成功合成了高纯度的雷美替胺（化学纯度>99%，光学纯度>99%），并使合成步骤大大简化（约9~11步反应），革除了高温、高压操作，使氢化反应常压即可进行，且所用化工原料均可在国内解决。所发现的新方法避免了武田公司专利方法---不对称催化氢化存在的缺点，以及可能引起专利纠纷，其中一些关键中间体为未见文献报道的新化合物。部分研究内容已申请中国发明专利三份，具有自主知识产权。

产品详细介绍派美雅Bravo 4100系列光盘打印刻录机 ——业界制作速度最快，最稳定的专业光盘制作系统 Bravo4100光盘打印仅需6秒派美雅 Primera Bravo 4100系列光盘打印刻录机是目前世界上光盘打印及刻录速度最快，最容易操作和使用的光盘打印刻录机。仅需6秒即可打印完成一张100%全覆盖，全彩色的 近乎完美质量的光盘。您会为现在可以如此快速的完成光盘打印及刻录工作而感到惊讶！业界最快的光盘生产速度Bravo 4100系列光盘打印机的打印速度，在相同的打印质量下，比其它同类产品快20倍。无可厚非，Bravo 4100是全球业界最快的光盘打印机。精准的取盘技术Bravo 4100系列光盘打印刻录机采用最新的微处理器步进马达驱动智能机械手臂，不仅加快了光盘机械手的取盘、放盘速度，而且通过优化设计光盘传送流程，光盘传 输速度是业界同类产品的3倍，大大加快了光盘的生产速度。采用微处理器步进马达驱动智能机械手臂，使设备运行还加稳定可靠，同时降低工作噪音。独立分体式墨盒设计——低廉的光盘制作成本分体式墨盒设计派 美雅（Primera）公司首推的Bravo 4100系列光盘打印刻录机采用四色（CMYK）独立_高容量墨盒设计——包含青色，品红色，黄色，黑色，每种颜色独立分体，更换方便。特别是当您需要制 件偏色的光盘时，需要大量消耗CMYK中的某一种基色，您可以任意更换其中一种颜色的墨盒，而无需更换整套墨盒。从而提高工作效率、节约资源、降低光盘的 打印成本。专业级的打印质量Bravo 4100 系列光盘打印刻录机集成全球领先的高分辨率喷墨打印技术。凭借高达4800 dpi照片级的彩色打印质量，Bravo 4100是目前业界具有最高打印分辨率光盘打印机。派美雅Primera 提供的TuffCoat WaterShield™ 高光防水可打印光盘，其不仅拥有专业级的光盘打印表面和完美的高光腹膜打印效果，而且数据保存可达50年以上。使用TuffCoat WaterShield™ 高光防水可打印光盘制作出的光盘具有高光泽度、高质量防水、防刮和抗污的能力，其打印效果是完全不同与您以前所使用的可打印光盘。当然，Primera Bravo 全系列光盘打印机可以使用所有光盘厂商推出的任何喷墨可打印光盘进行高质量的打印。光盘打印效果便捷的光盘输入/输出便捷的光盘输出在一些典型按需光盘制作发行行业应用中是非常重要的，如医疗、视频、音频等。Bravo 4100系列光盘打印刻录机具有光盘前置输出功能，可以让用户非常方便，快捷的从光盘制作设备中取出每次或每任务制作完成的每一张光盘。而不像其它同类产 品，需要停止当前任务，打开设备档门才可以取出光盘。Bravo 4100系列光盘打印刻录机包括以下5款产品：Bravo 4100 AutoPrinter—— Bravo 4100光盘打印机，100片光盘容量，不含刻录机；可与光盘拷贝机完美组合，成为一套光盘复制拷贝、印刷解决方案。Bravo 4101 Disc Publisher—— Bravo 4101光盘打印刻录机，100片光盘容量，集成一个DVD/CD刻录机。Bravo 4101 -Blu Disc Publisher—— Bravo 4101-Blu 蓝光光盘打印刻录机，100片光盘容量，集成一个BD/DVD/CD蓝光光盘刻录机。Bravo 4102 Disc Publisher—— Bravo 4102 光盘打印刻录机，100片光盘容量，集成二个DVD/CD刻录机。Bravo 4102-Blu Disc Publisher—— Bravo 4102-Blu 蓝光光盘打印刻录机，100片光盘容量，集成二个BD/DVD/CD蓝光光盘刻录机。蓝光光盘打印刻录Bravo 4100系列光盘打印刻录机可选配最新Blu-ray Disc™ 蓝光光盘刻录机。蓝光光盘是目前最先进的大容量新一代光盘格式，使用最新的Blu-ray Disc™ 蓝光光盘刻录机，不仅支持高清视频DVD光盘的制作，同时也支持对视音频、照片、数据文档等文件的数据备份及归档。Bravo 4100蓝光系列产品支持单层25GB和双层50GB蓝光光盘。内置蓝色LED指示灯Bravo 4100系列光盘打印刻录机内置蓝色LED指示灯照明。设备内部及工作流程清晰可见，LED灯随着墨水容量智能变化。当设备工作不正常时，LED灯会自动闪烁，方便用户了解监控设备当前运行状态。简单易用、功能强大的软件PTPublisher打印刻录软件Bravo 4100系列光盘打印刻录机的安装和使用与普通打印机一样，操作简单方便。 Primera 公司自主研发的PTPublisher™ 软件，其安装配置简单，易用的向导式人性化操作界面获得用户一致好评。用户仅需几分钟时间便可完全了解软件的所有功能，并能快速制作数据、视频DVD、音 频等各类光盘。产品集成支持Windows 平台的SureThing™ Primera Edition和Mac 苹果平台的DiscCover™ 盘面设计编辑软件。同时，用户也可使用通用平面图形设计软件（Photoshop, Illustrator,…），直接打印输出。软件附加功能Bravo 4100系列产品为用户提供功能强大的光盘刻录和打印软件PTPublisher之外，还提供一些附加的软件功能供用户选择：PTRip™ RIP CD音乐音频自动RIP 多张CD音乐音频到Apple®iTunes®或Microsoft®Media Player。PTBackUp™ 数据备份及归档自动计划任务将数据备份到CD/DVD/BD（25G或50G）光盘。PTProtect™ 视频DVD加密防拷贝PTProtect™采用先进的DVD Anti-Rip加密防拷贝技术。集成在PTPublisher光盘打印刻录制作软件中。PTProtect是一种被动式的加密解决方案，因此不需要在 PC上执行任何的软件程序来实现加密保护的工作。其采用一种命名为减速突障“speed bump”的新技术，以阻止非法复制和拷贝。加密后的光盘兼容性高，支持所有的DVD播放器。无缝应用系统结合Bravo 4100系列产品应用广泛，可与第三方应用无缝结合，开发周期短。已广泛应用于：PACS/DICOM电子病历与医疗影像系统、数据备份及归档、数字法庭、同步录音录像及电子取证系统、安防监控、媒资管理系统等。 派美雅 Primera 提供一个即简单又方便的软件开发工具包，可与第三方软件应用相结合，直接控制派美雅 Primera Bravo全系列光盘制作系统。可利用SDK开发的软件按需自动打印、刻录制作出您所需的光盘。目前提供支持Windows/Mac/Linux系统。