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NLRP3炎症小体活化和髓系细胞控制肿瘤化疗敏感性的关键机制
2020年5月4日,中国科学技术大学生医部、基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维研究组,附属第一医院潘跃银研究组和复旦大学柳素玲研究组合作在NatureCellBiology上在线发表题为“Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3 inflammasome activation and antitumor immunity”的长篇研究论文,发现髓系细胞中PTEN蛋白能够促进NLRP3炎症小体活化,并增强化疗反应性。 化疗是目前治疗肿瘤最常用的手段之一,但是一些肿瘤患者对化疗药物并不敏感。除了受肿瘤细胞自身因素的影响外,越来越多的研究表明免疫微环境对肿瘤的化疗效果同样具有重要作用。过去的研究表明蒽醌类化疗药物能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡,释放大量免疫原性物质如HMGB1和ATP,诱导NLRP3炎症小体活化和IL-1β和IL-18等细胞因子产生,从而促进肿瘤微环境中免疫细胞浸润并提高化疗诱导的抗肿瘤免疫。尽管肿瘤微环境中NLRP3炎症小体活化对化疗效果的发挥至关重要,但是在肿瘤微环境中决定NLRP3炎症小体活化的因素还不清楚。 PTEN蛋白是机体中重要的肿瘤抑制子,具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷脂酶活性。已有的研究表明肿瘤细胞中PTEN蛋白通过其脂质磷酸酶活性逆转PI3K-AKT-mTOR 信号活化,抑制细胞增殖和肿瘤生长。在肿瘤治疗过程中,肿瘤细胞中的 PTEN 蛋白缺失导致 PI3K-AKT 信号通路过度活化,引起肿瘤治疗抵抗。尽管肿瘤细胞中的PTEN蛋白在肿瘤发生发展和肿瘤治疗中的功能研究较为清楚,但是PTEN在免疫微环境中的作用和机制尚不清楚。 为了探究髓系细胞中的 PTEN 蛋白是否影响肿瘤的治疗效果,研究者首先对髓系细胞中PTEN条件性基因缺陷小鼠进行皮下荷瘤,并利用能够诱导肿瘤细胞发生免疫源性细胞死亡的化疗药物进行治疗。结果显示当PTEN缺陷后,化疗药物对肿瘤的治疗效果显著降低。对小鼠肿瘤组织和腹股沟淋巴结中抗肿瘤免疫相关指标进行检测,发现PTEN缺陷小鼠中CD8+T细胞浸润显著降低,IFN-γ的分泌也明显减少。与此同时,肿瘤免疫微环境中炎症小体活化相关指标caspase-1剪切,IL-1β和IL-18分泌也显著减少。这些结果表明PTEN可能通过促进免疫微环境中炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。 接下来研究者在细胞水平探究PTEN对炎症小体活化的影响。通过利用shRNA敲低和PTEN缺陷细胞进行炎症小体活化实验,研究者发现PTEN能够特异性促进NLRP3炎症小体活化,而不影响AIM2和NLRC4炎症小体活化。机制上,PTEN能够直接结合NLRP3,通过其蛋白磷酸酶功能介导NLRP3酪氨酸32位点(鼠源为酪氨酸30位点)发生去磷酸化修饰,进而促进NLRP3炎症小体组装活化。此外,作者还构建了能够特异性识别NLRP3酪氨酸30位点磷酸化的抗体以及NLRP3酪氨酸30位点组成型磷酸化的knock-in小鼠Nlrp3Y30E/Y30E,进一步确定了PTEN通过诱导NLRP3酪氨酸32位点去磷酸化促进NLRP3炎症小体活化。 为了明确髓系细胞PTEN促进化疗诱导的抗肿瘤免疫依赖于NLRP3炎症小体。研究者在PTEN条件缺陷鼠中回补细胞因子IL-1β和IL-18,发现回补细胞因子后能够显著提高化疗药物对PTEN条件缺陷鼠的治疗作用,表明PTEN通过促进免疫微环境中NLRP3炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。在肿瘤临床样本中,研究者也发现髓系细胞中的PTEN与肿瘤患者对化疗药物的敏感性呈现正相关关系。 总之,该研究创新性体现在:1)发现肿瘤抑制因子PTEN在NLRP3炎症小体活化中发挥关键作用;2)揭示髓系细胞PTEN可以通过控制NLRP3炎症小体活化从而决定化疗敏感性;3)提示髓系细胞PTEN的表达可以作为一种预测化疗敏感性的生物标记物。 中国科学技术大学生医部和基础医学院黄亿博士为该论文第一作者,周荣斌、江维、潘跃银和柳素玲教授为共同通讯作者。该项工作得到了复旦大学丁琛课题组、邵志敏课题组,安徽医科大学蔡永萍课题组,苏州系统医学研究所马瑜婷课题组和中科大张华凤课题组、金腾川课题组、王朝课题组和白丽课题组及科技部、基金委、中科院、安徽省和中国科学技术大学的大力支持。 原文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-020-0510-3
中国科学技术大学 2021-04-11
一种多自由度开关功放大负载差异情况下的分步协同控制方法
本发明公开了一种多自由度开关功放大负载差异情况下的分步协同控制法。此方法适用于任何负载差异过大且多路输出的开关功率放大器。在同步精确控制法的基础上采用分布协同控制法,用来解决实际负载差异过大导致系统运行剧烈振动的问题,其特征在于:分步协同控制算法实现负载差异过大情况下大负载自由度和小负载自由度先后启动。先启动大负载相的电流控制,同时保持小负载相处于静止状态。实时监测大负载相的实际电流值,当实际电流达到给定电流的预设范围边界时,再启动小负载相的电流控制。同步精确控制其他相负载的电流,公共桥臂独立运作,开关状态与电流误差绝对值最大的那一相负载桥臂匹配。负载桥臂的运作变化取决于电流误差信号的极性和电流误差绝对值最大相的电流变化状态,依据设定的容差范围对所有负载电流进行同步精确控制。
南京工业大学 2021-01-12
对外经济贸易大学商务部援外高端硕、博项目系列视频课程录制竞争性磋商公告
对外经济贸易大学商务部援外高端硕、博项目系列视频课程录制竞争性磋商
对外经济贸易大学 2022-05-27
花生维生素E合成相关基因AhPK及其在提高植物维生素E含量和耐盐性中的应用
本发明提供了花生维生素E合成相关基因AhPK及其在提高植物维生素E含量和耐盐性中的应用,将该AhPK基因在花生中超量表达后,得到生育酚含量和活性最高的α生育酚含量显著提高的转基因植株。实验证明,将本发明的AhPK基因超量表达可显著提高花生叶片的维生素E含量,且可明显增强转基因花生种子的耐盐性。本发明的蛋白及其编码基因对于植物维生素E合成机制的研究,以及提高植物的维生素E含量、活性和植株的抗逆性具有重要的理论及实际意义,应用前景广阔。
青岛农业大学 2021-04-11
华中农业大学植物科学技术学院植物生长室设备采购及安装项目竞争性磋商公告
华中农业大学植物科学技术学院植物生长室设备采购及安装项目竞争性磋商
华中农业大学 2022-06-02
西安电子科技大学5G创新创业实训实验平台采购项目竞争性磋商公告
西安电子科技大学5G创新创业实训实验平台采购项目竞争性磋商
西安电子科技大学 2022-06-13
荷叶碱和荷叶提取物作为制备治疗萎缩性胃炎和/或阻断胃炎癌转化发生药物的应用
本发明提供了一种物质作为制备治疗慢性萎缩性胃炎、保护胃黏膜和阻断胃炎癌转化发生的产品的应用,所述产品为选自药品、保健品、食品的一种,该物质是从下列中选出的:荷叶碱,荷叶碱的衍生物,荷叶提取物,以及前述物质中选出的至少两种的混合物。所述应用包括治疗慢性萎缩性胃炎、保护胃黏膜、阻断胃炎癌转化、治疗胃癌前病变、阻止胃癌发生中的至少一种。体外实验表明,荷叶碱能够阻断胃炎癌转化细胞增殖。体内实验表明,荷叶碱能够治疗大鼠慢性萎缩性胃炎(尤其是慢性萎缩性胃炎伴有肠上皮化生)、荷叶碱和荷叶提取物能够保护大鼠胃黏膜损伤和抑制果蝇胃肠道干细胞异常增殖。
清华大学 2021-04-10
荷叶碱和荷叶提取物作为制备治疗萎缩性胃炎和/或阻断胃炎癌转化发生药物的应用
本发明提供了一种物质作为制备治疗慢性萎缩性胃炎、保护胃黏膜和阻断胃炎癌转化发生的产品的应用,所述产品为选自药品、保健品、食品的一种,该物质是从下列中选出的:荷叶碱,荷叶碱的衍生物,荷叶提取物,以及前述物质中选出的至少两种的混合物。所述应用包括治疗慢性萎缩性胃炎、保护胃黏膜、阻断胃炎癌转化、治疗胃癌前病变、阻止胃癌发生中的至少一种。体外实验表明,荷叶碱能够阻断胃炎癌转化细胞增殖。体内实验表明,荷叶碱能够治疗大鼠慢性萎缩性胃炎(尤其是慢性萎缩性胃炎伴有肠上皮化生)、荷叶碱和荷叶提取物能够保护大鼠胃黏膜损伤和抑制果蝇胃肠道干细胞异常增殖。
清华大学 2021-04-10
科技创新标志性人物-曾庆存(中国科学院院士、气象学和地球流体力学家)
曾庆存,男,1935年5月出生于广东省阳江市。中国科学院大气物理研究所研究员,国际著名大气科学家。
云上高博会 2021-08-17
一种基于InDel分子标记鉴定辣椒雄性不育三系配套杂交种真实性和纯度的方法
本发明提供了一种基于InDel分子标记鉴定辣椒雄性不育三系配套杂交种真实性和纯度的方法。其方法为:将辣椒杂交种和亲本培育至芽苗期,提取DNA,应用核心引物对杂交种和亲本进行筛选,只有共显性标记的引物可以作为该杂交种真实性鉴定的分子标记。若辣椒杂交种和亲本在核心引物库中无法筛选出共显性标记,则结合次级核心引物库中继续筛选,直至筛选出共显性标记。本发明建立的快速、同时鉴定辣椒雄性不育三系配套杂交种真实
青岛农业大学 2021-01-12
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