山东中医药大学青岛中医药科学院海洋中药研究中心主任付先军教授带领的研究团队，筛选出18种可能与新型冠状病毒靶点Mpro结合的高频中药主要成分，为新型冠状病毒感染疾病的防控提供了可参考的候选方药，为开发用于临床治疗2019-nCoV感染的药物提供候选先导化合物。 山东中医药大学青岛中医药科学院海洋中药研究中心主任付先军教授带领研究团队，与中国石油大学宋弢教授团队、中国海洋大学王鹏教授团队、华南农业大学周武艺教授团队的多支研究团队通力合作，充分发挥中医药的原创优势，采用网络药理学方法和医学人工智能技术，挖掘中医药在几千年间与疫病斗争中积累的丰富经验，从十万余首历代方剂中筛选主治中医“温病”（“瘟疫”或“疫病”或“时疫”）的方剂574首，挖掘高频中药40种，高频药对36组，高频三味药组合配伍6组。通过基于分子对接的反向虚拟筛选，筛选出18种可能与新型冠状病毒靶点Mpro结合的高频中药主要成分，进一步采用网络药理学研究分析其可能的作用靶点和分子作用机制。

新冠肺炎已然强势侵袭全球，不论是泱泱大国还是弹丸之地均无法全身而退。尽管多数新冠肺炎患者为轻症，但不容忽视的是，重症患者死亡率竟高达10%以上。新冠病毒致死的主要原因之一，就是人体免疫系统过度激活导致的细胞因子风暴。 近日，重庆大学的钟莉教授团队在预印本网站Preprint.org上发表重要结果，认为ACE2在新冠肺炎病程中发挥的作用并不单纯：除了作为病毒结合的受体，ACE2还参与调节免疫过程。研究者发现ACE2表达上升的肺腺癌组织中，存在miR-125b-5p-ACE2-IL6表达轴，提示新冠病毒感染导致的ACE2水平下调，可能进一步引起细胞因子风暴和肺炎加重。 血管紧张素转化酶2（ACE2）是一把双刃剑：在病毒感染过程中，它是新冠病毒的膜上结合受体，与病毒和宿主细胞的融合、入侵过程有关；在流感病毒、SARS引起炎症和急性肺损伤的情况下，ACE2促进血管紧张素II转化为血管紧张素1-7，抑制血管紧张素II介导的NF-κB信号，从而避免大量炎症信号引发的细胞因子风暴，减缓病程。 前期研究发现，一旦被SARS-CoV结合，宿主细胞表面的ACE2表达量、mRNA水平和酶活性均会发生显著下降。尽管这是减少病毒入侵关卡的重要措施，但也给炎症的加剧提供可乘之机。因此，研究者们选取了一种ACE2表达上调的肺腺癌模型，来探究ACE2介导并调节免疫反应的上下游分子机制，并验证新冠病毒引起细胞因子风暴的可能性。 首先，研究者们从TCGA数据库中获取了830份样品的测序结果，其中347份来自正常组织，483份来自肺腺癌组织。比较发现，肺腺癌组织中ACE2蛋白表达水平显著上调，说明受SARS-CoV-2感染的可能性增加。 肺腺癌组织ACE2表达上调 进一步，研究者们探究ACE2表达量改变的分子机制，对ACE2相关的基因表达进行生物信息学分析。经过筛选和比较，研究者检测到7个差异表达的相关基因（DECGs）参与多种抗病毒过程；以及5个差异表达的相关miRNA（DECMs）与ACE2表达水平的调节有关。 其中，AZU1、FCN3、HYAL1、IRAK3和miR-125b-5p水平与ACE2表达正相关，而CXCL9、MMP12、IL6、miR-9-5、miR-130b-5、pmiR-381-3p和miR-421水平与ACE2表达呈负相关。 肺腺癌组织中差异表达的基因和miRNA 研究者分析以上分子涉及的细胞通路发现，DECGs中的CXCL9和IL6以及DECMs均在toll样受体信号通路中富集，与非特异性免疫有关。进一步排除，研究者明确了miR-125b-5p- ACE2- IL6的上下游通路；即，miR-125p促进ACE2蛋白表达，进一步抑制IL6的表达。 ACE2表达相关的上下游分子 巧合的是，IL6正是引起细胞因子风暴的主要因素。感染SARS-CoV-2后，激活的病原性T细胞就会产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL6。GM-CSF可以激活CD14 + CD16 +炎性单核细胞，进一步产生更多的细胞因子，包括IL6。IL6在这个正反馈循环中扮演不可或缺的一份子，最终促成免疫系统的失控。 此时，肺中大量的免疫细胞和组织液会阻塞肺泡和毛细血管之间的气体交换，从而导致急性呼吸窘迫综合征。一旦形成细胞因子风暴，免疫系统在清除病毒的同时，会杀死肺中的许多正常细胞，从而严重破坏肺的通气功能，进而导致患者死亡。

在2003年成功预测SARS流行趋势的基础上，西安交通大学数学与统计学院生物数学团队与陕西师范大学生物数学团队、加拿大吴建宏教授团队合作，基于新型冠状病毒的传播机理、密切跟踪隔离和封城等策略，建立了传播动力学模型，对新型冠状病毒肺炎传播风险进行了预测分析，此项研究成果“Estimation of the transmission risk of 2019-nCov and its implication for public health interventions”。  研究中利用2020年1月10日至1月22日的报告疫情数据，采用动力学模型和统计计算方法预测武汉新型冠状病毒肺炎传播的基本再生数为6.47 (95%置信区间为5.71-7.23)，给出了疫情的达峰时间和峰值以及最终感染规模（若继续1月22日前的控制措施，疫情将在3月10日左右达到峰值）。 研究中进一步采用似然函数方法加以验证，得到了与模型估计值一致的结果。如果续代时间大于6天或潜伏期越长，基本再生数可能更大，该结论说明了疫情传播的速度快。与23至25日的疫情数据相比，模型预测结果与报告疫情数据基本一致。  研究中进行敏感性分析，讨论了1月22日前武汉采取的防控措施的有效性以及在降低再生数中的重要作用。预测结果显示从23日起加强控制措施，报告病例数会在一个周后出现明显的下降，即加强的控制措施会在一个周后产生明显效果。进一步分析1月23日后武汉封城策略对其它地区疫情的影响，基于武汉到北京的航班、铁路等信息，计算武汉封城前后对北京疫情的影响，表明武汉封城（即北京无来自武汉输入病例）后，北京在未来7天的病例数将降低91.14%，这说明了武汉封城对全国疫情防控的关键作用。 SSRN 截图   密切跟踪隔离措施的敏感性分析

鳗弧菌 (Vibrio anguillarum) 是严重危害我国海水养殖鱼类的弧菌病的主要病原体，可感染 鱼虾贝等多种水生动物，对水产养殖业造成巨大经济损失。 本项目在建立和阐明鳗弧菌相关毒力基因组生物信息学的基础上，利用无标记缺失技术敲 除相关毒力基因片段构建环境安全、经济、高效价的新型减毒活菌疫苗株，并为建立起减毒疫 苗生物反应器大规模培养的生产体系提供技术储备。

可以量产/n中国工程院院士陈焕春教授领导的研究团队开展了猪链球菌、禽流感等重大人畜共患病与伪狂犬、猪圆环病毒病等重大动物传染病的病原生态学、基因组学与蛋白质组学、分子致病与免疫机理、新型疫苗与诊断试剂、动物传染病综合防控等的研究，分离、鉴定、保存各类动物病原10000多株，完成了20多株病毒和2株细菌的全基因组序列测定，鉴定病原新的毒力、免疫相关蛋白30多个，开发了猪伪狂犬病毒、猪沙门氏菌、猪胸膜肺炎放线杆菌三种疫苗载体，构建了20多种重组二价（三价）基因工程疫苗，研制诊断试剂盒30多种。获国家科技

HPV16与人的子宫颈癌及其它多种癌瘤关系密切，HPV16感染在人群中呈明显上升趋势。预防HPV16感染可能预防人子宫颈癌及其它多种肿瘤。但因HPV16不能在体外及动物体内生长，很难得到足够病毒颗粒，因而无法进行疫苗研制。本实验室利用基因工程技术分离HPV16 L1基因，并将它重组入杆状病毒载体，使之在昆虫细胞中表达，目前已

通过研究PCV2免疫保护抗原和抗原表位，设计并筛选出两个50-51个氨基酸组成的多肽序列，建立了多肽固相载体合成法和纯化工艺，制定了疫苗制造规程和质量标准，创制成功合成肽疫苗。 一、项目分类 显著效益成果转化 二、技术分析 国际首创，引领了国际该病疫苗的研发。通过研究PCV2免疫保护抗原和抗原表位，设计并筛选出两个50-51个氨基酸组成的多肽序列，建立了多肽固相载体合成法和纯化工艺，制定了疫苗制造规程和质量标准，创制成功合成肽疫苗。 猪圆环病毒2型（PCV2）是危害世界养猪业的重要病原，给我国养猪业带来巨大经济损失。疫苗接种是预防和控制该病的最重要手段。针对该病毒培养和疫苗抗原制备工艺技术难题，我校姜平教授团队深入研究挖掘该病毒与细胞相互作用、致病和免疫机制，成功创制成功合成肽疫苗，获得5项国家发明专利。疫苗安全有效，免疫保护效力100%，免疫持续期4个月，疫苗技术达国际领先水平，于2021年获得一类新兽药注册证书。

结核病严重危害人群健康和公共卫生安全，已有的结核疫苗BCG对预防儿童严重的粟粒性结核和结核性脑膜炎有效，但其免疫保护作用随年龄增长而有所减弱，至成人阶段已无有效的保护作用。兰州大学和兰州生物制品研究所合作研发结核亚单位疫苗，经八年潜心研究，已筛选获得有效的结核亚单位疫苗。我们融合结核分枝杆菌不同时期重要的保护性抗原，构建ESAT6-Ag85B-Mpt64（190-198）-Mtb8.4（缩写为EAMM）、Mtb10.4-Hspx(缩写为MH)、EAMM-HspX（缩写为EAMMH）和EAMM-Rv2626（缩写为EAMM26）等八种以上融合蛋白亚单位疫苗。通过动物毒力株攻击保护效率试验评价，筛选到EAMM+MH、EAMMH和EAMM26疫苗具有较高的免疫保护力，其保护效果与BCG疫苗诱导的保护力相当或更强。

本研究团队研发了具有自主知识产权（专利号：ZL 201610601410.0；ZL 201610601445.4）的新型固定床生物反应器——Xcell反应器（图1）。Xcell反应器采用新型的“瀑布式”传氧方式，实现真正意义上的无泡通气，可提供良好的氧传质性能以及混合性能；采用“悬浮接种”技术使得反应器的种子细胞捕获能力良好且细胞在反应器中分布均匀；采用“Push-pause”混合技术，可有效避免固定床模块出现死区，进一步提高液体混合效率，同时对氧传递有一定的促进作用。Xcell反应器为贴壁动物细胞的培养与应用提供了一种新的固定床生物反应器与技术。 为了实现基于固定床生物反应器细胞培养过程的高效研发与规模放大，本研究团队建立了具有自主知识产权（专利申请号201910893202.6）的固定床生物反应器缩小模型——TFB反应器（图2）。基于TFB反应器与Xcell反应建立了固定床生物反应器scale-down/scale-up平台（图3）以及QbD导向的病毒疫苗过程工程的快速开发策略，实现了细胞培养及病毒扩增工艺从20 mL到0.5 L与2.5 L的规模逐级放大。

上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿介明、张欣欣、周敏、陈立等组成的团队参与协助中国生物、武汉三家参试医院和国家转化医学中心（上海）进行专家评估，研究数据显示，将恢复期供体中含有高滴度中和抗体的血浆输注给患者后，其临床症状在24-48小时即得到改善，同时实验室炎症指标和肺部影像学在短期内都得到了具有统计学意义的改善。其中5名患者在治疗后中和抗体的滴度升高，所有患者在治疗后7天内病毒核酸的检测均转为阴性。目前尚未观察到明显的不良反应，安全性良好。恢复期血浆有望成为挽救重症新型冠状病毒肺炎患者生命的有力武器。 人体感染病毒或细菌等病原体后，人体的免疫系统就会产生相应的物质来抵抗这些病原体，这就是我们大家熟悉的抗体。经历细菌或病毒性感染而幸存的患者，体内可产生较高滴度的特异性抗体。恢复期血浆治疗就是采集恢复期患者的血液，经过分离处理后，将富含中和抗体的血浆输注给其他患者的治疗方法，属于被动免疫治疗的一种。恢复期血浆疗法用于传染病的治疗已经有一百多年的历史。在1918～1920 年的西班牙流感、1920～1940 年代的猩红热、1970 年代的百日咳流行期间，恢复期血浆就已用于临床救治，发挥了一定的作用。后来这一方法又被用于麻疹、阿根廷出血热、流感、水痘、巨细胞病毒感染、细小病毒 B19 感染等。近二十年来，这一经典疗法又被用于严重急性呼吸综合征（SARS）、H1N1、H5N1、H7N9禽流感、中东呼吸综合征(MERS) 等新发突发传染病，取得了一定的疗效。当缺乏有效的特异性抗病原体药物时，尤其是新发传染病暴发流行时，恢复期血浆疗法可能是抢救危重症患者的唯一选择。 恢复者血浆治疗适用于重症患者，最好在起病2周内治疗，因为这个时候病人体内还有病毒复制或者病毒血症，用恢复期血浆可以快速中和血液中的病毒，减轻炎症反应，可以遏制病情恶化，改善患者预后。起病2周后机体内病毒载量明显减少，而且可能已经出现了严重并发症，如细菌感染、凝血功能障碍、多器官功能衰竭等，肺泡上皮细胞大量损伤，这个时候用恢复期血浆，可能疗效已经大打折扣了。 从既往治疗其他传染病的经验看，总体上说是安全的。但输注血浆仍然有潜在的输血感染病原体的风险和不良反应，包括过敏等。恢复期血浆在分离制备的过程中，需要经过严格的病原体灭活和生物安全性检测，感染风险较小，但不排除个别处于窗口期的供体病原体检测阴性的情况。其次，在输注恢复期血浆的过程中，有发生输血相关肺损伤的风险，尤其是在已经发生严重肺部炎症的患者，值得注意。