癌细胞的快速增殖加上肿瘤血管的结构和功能异常，导致实体瘤内的区域氧气供应减少，形成缺氧微环境。研究证实缺氧与肿瘤高侵袭性特征、治疗抵抗以及临床预后不良密切相关。在缺氧条件下，缺氧诱导因子α（HIFα）的羟基化和泛素蛋白酶体降解减弱，因此HIFα稳定并转移到细胞核中，其与HIFβ形成异二聚体复合物，进而结合靶基因启动子中的缺氧反应元件（HREs）激活转录。HIFs是癌细胞适应缺氧环境最重要的内源性转录因子，可调节涉及增殖、葡萄糖代谢、血管生成、肿瘤侵袭和耐药的多种基因。因此，HIFs可以说是肿瘤中最有吸引力的药物靶标之一，进一步深入研究HIFs涉及的调控机制，有助于开发特异性靶向HIFs的肿瘤治疗新策略。

针对肿瘤缺氧所致PD-1抗体不敏感，本项目利用白蛋白及ROS响应链接子将PD-1抗体与富氧血红蛋白（Hb）及ATO包裹成纳米颗粒。 一、项目进展 创意计划阶段 二、负责人及成员 姓名 学院/所学专业 入学/毕业时间 张琰 第二临床医学院/临床医学 2019.9/2024.6 梁洛绮 第一临床医学院/临床医学 2018.9/2023.6 三、指导教师 姓名 学院/所学专业 职务/职称 研究方向 侯鹏 第一临床医学院 副主任/教授 肿瘤生物学 杨琪 第一临床医学院 副主任/副教授 肿瘤生物学 四、项目简介 目前，尽管晚期肿瘤免疫治疗取得巨大突破，仍有大量患者对PD-1抗体不敏感。主要原因是实体肿瘤灌注不良，缺氧、酸化，抑制免疫。阿托伐醌（ATO）为线粒体Complex III抑制剂，能有效降低组织氧耗改善缺氧，但生物利用率低毒性大，应用受限。针对肿瘤缺氧所致PD-1抗体不敏感，本项目利用白蛋白及ROS响应链接子将PD-1抗体与富氧血红蛋白（Hb）及ATO包裹成纳米颗粒。研究结果证实该颗粒能肿瘤局部富集，链接子遇肿瘤微环境高含量ROS解离释放Hb 、ATO及PD-1抗体，瘤细胞对ATO的利用提高，氧耗降低。此外，Hb氧递送实现多途径改善缺氧，显著提高PD-1抗体疗效，具有潜在医学转化价值。

 高志良教授团队与双聘教授邝栋明教授团队合作，在“十三五”国家科技重大专项和国家自然科学基金重点项目等基金的支持下，发现了PD-L1+肝癌免疫微环境存在高度的异质性。研究证实巨噬细胞和T细胞释放的炎性介质均参与了PD-L1+肝癌形成，但巨噬细胞同时赋予了PD-L1+肝癌可抵抗传统化疗、T细胞杀伤和免疫检查点治疗的特征。联合免疫检查点治疗和巨噬细胞功能调控有望成为新型的肝癌治疗策略。同时，上述主体研究结论同时在多种人类肿瘤中得到验证。

本产品制作工艺简便，材料易得，结构牢固，密封性能好，造价低廉，易于推广，除用于生物，医学领域内的实验研究外，也可用于其他工业生产或生活中。

以投影光刻机、超精密光学系统、超稳定运动工件台以及激光干涉测量仪等为代表的超精密设备对其加工环境要求及其苛刻，对环境中的温度、压力、湿度、洁净度都必须加以超稳定的超稳定控制。 一、项目分类 关键核心技术突破 二、成果简介 以投影光刻机、超精密光学系统、超稳定运动工件台以及激光干涉测量仪等为代表的超精密设备对其加工环境要求及其苛刻，对环境中的温度、压力、湿度、洁净度都必须加以超稳定的超稳定控制。以光刻机为例：在光刻机工件台实际工作过程中，温度的空间不均匀性或者随时间漂移性都会严重影响光刻机的定位精度和套刻精度。具体表现有：工件台关键部件会由于空间温度的漂移而产生形变进而导致运动误差，而以激光干涉仪为代表的超稳定测量仪器的波长会受温度、压力影响，波长的漂移势必会造成测量结果的误差进而最终影响光刻精度。除此之外，空气中的污染颗粒和化学腐蚀物也均会对工件台的运动性能造成显著影响。无论对于精密加工装备还是测量设备来说，当精度达到纳米级时，由环境参数波动引起的误差因素就成为限制其精度的一大障碍，在这个时候很有必要引入一套环境控制系统来保证这些精密设备的苛刻工作环境需求。

本发明涉及生物医学工程领域，具体地，本发明涉及制备人造微环境的方法及其应用。再生医学的发展为应对药物治疗难于见效的复杂重大疾病带来了新的希望，逐渐成为临床医学发展的重要方向，有望成为继药物和器械治疗之后下一个医疗健康行业的支柱产业。目前，再生医学已在临床成功地用于皮肤再生，关节软骨重建，肌腱、脊髓损伤修复，免疫系统功能重建等，并在治疗疑难病症(如遗传性疾病和心血管类疾病)和各类器官组织(如神经、肝脏、心脏、胰腺等)修复和再生的动物模型和临床试验中显示出良好效果。/line再生医学领域中，构建人体复杂器官的结构与功能替代物、解决人体器官移植的来源问题、或以组织工程手段修复受损组织器官是人们最早也是最终的梦想。在器官的修复与移植来源供不应求的今天，人工器官替代物有着临床应用的巨大需求，而已经批准进行临床治疗的人工替代物的种类还十分有限，主要集中在皮肤、角膜、软骨等结构与功能还较为简单的器官上，其构建的基本思路可大致分为两种：人工合成替代材料与天然组织的脱细胞化基质材料。/line然而，目前人工合成替代材料与天然组织的脱细胞化基质材料仍有待改进。/line根据本发明的一些实施例，所述固相载体

“NMT界乔布斯”许越先生推荐创新平台 中关村NMT产业联盟推介成员单位创新产品 “全球抗疫，人人有责”   推出背景：         研究论文的可重复性是研究科学性的最重要基础。论文可重复性需要作者对研究的相关过程、研究对象和统计分析方法提供详细的描述，否则给其他学者重复实验带来很大困难，但是活体生理研究的可重复性差一直困扰着这一领域。有一些杂志在这方面已经进行了一些探索，但仍然不能避免一些研究可重复性差的问题。重现性、严谨性、透明性和独立验证是科学方法的基石。   实验的严谨性在于实验变量的统一，随着科技的发展，变量的因素会越来越完善，检测方法、检测设备也会越来越专业，除了我们已知的实验变量，其实还有很多的其他因素也是实验变量的一部分，只是还没有能够将这些因素通过精确数据的形式展示出来。   NMT创新产品系列，带您找到实验中的变量！   产品介绍 名称：微环境PM2.5监测仪 型号：PFP-100 品牌：旭月 产地：中国 简介： 应对挑战： 活体样品检测时样品及检测过程中的参数是数据重复性的关键 当下环境中的 PM2.5数值是人们所关注的，对于活体样品的检测，微环境PM2.5也是重要的指标之一 解决方法： 微环境PM2.5监测仪能够提供样品在微环境下PM2.5数据，对数据的重复性提供了较为重要的依据 微环境pM2.5的数据可以通过电脑、手机等终端查看，解决了人工记录数值可能造成的差异性及意外   功能特点 1.基本功能： 实时监测、记录样品培养、测试环境的PM2.5数值 液晶屏实时显示监测数值 可通过电脑、手机等终端查看和下载数据

“NMT界乔布斯”许越先生推荐创新平台 中关村NMT产业联盟推介成员单位创新产品 “全球抗疫，人人有责” 推出背景：   温室效应，又称“花房效应”，是大气保温效应的俗称。大气能使太阳短波辐射到达地面，但地表受热后向外放出的大量长波热辐射线却被大气吸收，这样就使地表与低层大气温度增高，因其作用类似于栽培农作物的温室，故名温室效应。人类向大气中排入的二氧化碳等吸热性强的温室气体逐年增加，大气的温室效应也随之增强，其引发了一系列问题已引起了世界各国的关注。   大气中二氧化碳浓度升高及其带来的温室效应，正在给全球农业生产力及粮食和营养安全带来极大挑战。研究植物对大气二氧化碳浓度变化的响应，对于理解和预测未来全球气候变化对植物适应性和演化的影响, 以及提高农作物产量至关重要。   产品介绍 名称：微环境CO2监测仪 型号：PFC-100 品牌：旭月 产地：中国 简介： 应对挑战： 活体样品在监测时的外环境CO2浓度与检测数据结合 培养样品、处理样品时样品周围CO2浓度变化情况的数据记录 解决方法： 非损伤微测技术结合微环境CO2监测仪，能够实现活体的实时检测。能够得到活体流速数据以及活体样品微环境CO2浓度实时检测，两者实时数据相结合更能反映出样品与环境最真实的结合 微环境CO2监测仪能够提供实时的数据记录，并且能够输出文件，对于培养及处理样品时能够提供有效的CO2记录 功能特点 1.基本功能： 检测培养、实验环境空气中二氧化碳浓度（ppm） 2.性能参数： 工作电压：5V1A 测试距离：1mm-150mm（请勿接触样品） 浓度变化周期：5s 浓度测量范围：400ppm~64000ppm 工作温度:-5℃~+50℃

“NMT界乔布斯”许越先生推荐创新平台 中关村NMT产业联盟推介成员单位创新产品 “全球抗疫，人人有责” 推出背景：         温度因子对植物的生长发育有很大的影响，它影响到植物种子的发芽、植物的生长、植物的开花结实及植物的分布，在植物栽培过程中，只有对当地的气候变化有充分的了解，才可以对植物采取合理的栽培管理措施。   任何植物都是生活在具有一定温度的外界环境中并受着温度变化的影响。首先，植物的生理活动、生化反应，都必须在一定的温度条件下才能进行。一般而言，温度升高，生理生化反应加快、生长发育加速；温度下降，生理生化反应变慢，生长发育迟缓。当温度低于或高于植物所能忍受的温度范围时，生长逐渐缓慢、停止，发育受阻，植物开始受害甚至死亡。其次温度的变化能引起环境中其它因子如湿度、降水、风、水中氧的溶解度等的变化，而环境诸因子的综合作用，又能影响植物的生长发育、作物的产量和质量。 产品介绍 名称：微环境温度红外监测仪 型号：PFT-100 品牌：旭月 产地：中国 简介： 应对挑战： 活体样品的检测结合实验过程中温度的实时变化是实验的难点，尤其是样品检测环境的温度，环境的温度可以使用温度计进行检测，而样品的温度不一定是环境的温度，在检测的过程中，样品温度实时的变化体现了样品当时的状态。 解决方法： 非损伤微测技术结合微环境温度红外监测仪，能够实现活体的实时检测，以及活体样品温度的实时检测，两者实时数据的结合更能反映出样品与环境最真实的结果。   功能特点 1.基本功能： 检测试验环境温度（℃） 检测样品温度（℃/℉） 2.性能参数： 工作电压：5V1A 测试距离：1mm-20mm（请勿接触样品） 温度变化周期：5s 温度测量范围：-70℃～380℃ 温度测量误差：±0.5℃（室温下）分辨率0.02℃ 使用环境温度: -40℃～125℃

       由山东金歌科学仪器有限公司自主研制的全新一代NMT产品- SRMT1208非损伤微测系统（植物吸收监测仪、NMT活体生理检测仪）具备测量多种关键元素的能力，如磷、硅、锌、铁、铜、铝、砷等。该仪器功能全面，可检测植物所需的全部大量元素、中量元素以及大部分微量元素，同时涵盖离子通量（flux）、离子浓度、分子通量（flux）、分子浓度及膜电位等多项检测项目。   金歌NMT功能特色：   （1）检测种类多；   （2）实时输出时间-flux通量数据，无需人工换算，可直接用于分析作图，保护了用户数据安全；   （3）提供个性化定制，免费升级测试软件。   可检测种类：   （1）大量营养元素：N (NH4+/NO3-)、P (HPO42-)、K+   （2）中微量元素：Ca2+、Mg2+、SO42-、Na+、Cl-、H+、SiO32-、Zn2+、Fe2+、Cu2+   （3）胁迫：Cd2+、Al3+、Pb2+、Ag+、Cr3+、AsO43-   （4）其它：Li+、NO2-   （5）分子：O2、H2O2、IAA、NO、葡萄糖等   测试样品：   根际/种子/花粉管、细胞/液泡、生物膜、藻类、活体组织、神经、骨骼、珊瑚等其它活体样品   测试项目：   （1）离子通量SRIET   （2）分子通量SRPT   （3）离子浓度aIon   （4）pH   （5）分子浓度aMol   （6）膜电位Potential   主要应用：   植物营养生理、逆境生理、植物与微生物互作、作物育种、生理调控机制等研究     附：非损伤微测技术（Noninvasive Microelectrode Technique，NMT）        非损伤微测技术NMT是离子/分子通量测试技术在国内的名字，其全称是非损伤微电极测试技术（Noninvasive Microelectrode Technique，NMT），能够原位、实时、非接触式测量生命活动中离子/分子通量（flux），可用于植物营养生理、盐胁迫和重金属胁迫等研究。        离子/分子通量测试技术（非损伤微测技术）经历了方法学建立、原型机、技术成熟、引进国内和全国产化。         1.方法学建立         1974年，美国麻省伍兹霍尔海洋生物学实验室科学家 Lionel Jaffe 和 Nuccitelli 提出了振动电极（Vibrating Probe：VP）概念，采用振动电极探针技术测量生物体中弱电流，为离子/分子通量（flux）测试奠定了方法学的基础。         2.原型机         1990年伍兹霍尔海洋生物学实验室开发出了基于离子振动电极技术的自动化离子/分子通量（flux）测试系统，在早期的文献中写做 SRIS系统。         3.SIET离子/分子通量测试系统标志着通量测试技术仪器的成熟         1994年，伍兹霍尔海洋生物学实验室员工 A.M.Shipley 和 E.Karplus 分别成立 Applicable Electronics Inc. 和 Sciencewares 公司，联合推出商业机 SIET通量测试系统，标志着离子/分子通量（flux）测试技术仪器的成熟。          4.SIET系统被引进国内          SIET通量测试系统被引进国内后，我国学者从2009年开始在离子/分子通量（flux）测试领域发表文章，当时文章明确标识使用的是SIET通量测试系统。（文献：Plant Physiology, February 2009, Vol. 149, pp. 1141–1153, NaCl-Induced Alternations of Cellular and Tissue Ion Fluxes in Roots of Salt-Resistant and Salt-Sensitive Poplar Species）          5.国产化           金歌仪器科研团队自2011年开始深耕非损伤微测技术（NMT）领域，为在国内推广的通量flux测试系统（非损伤微测系统）研制并供应核心组件。通过不断丰富NMT可测离子种类，成功摆脱了对国外的依赖。           在科技竞争白热化的今天，核心技术自主可控是企业可持续发展的底线和基石。2022年金歌公司成立以来，始终如一坚持创新发展理念，聚焦关键技术攻关，打破原装进口核心部件-国内组装的模式，推动构建自主可控的产业链体系。2025年8月7日，北京知识产权法院判决金歌公司在与某北京公司NMT专利侵权案中胜诉，金歌已逐步确立了其在NMT领域重要生力军的地位。          凭借扎实的科技实力，金歌公司成功打造出可靠的“NMT耗材-零部件-整机”一站式NMT供应平台。通过不断积累并整合自1990年离子/分子通量flux测试技术（即‌非损伤微测技术NMT）诞生三十多年以来已发表成果，我们建立了丰富的NMT大数据库，实现了NMT仪器国产化、自动化、智能化、信息化和标准化，进一步巩固和扩大了我国在NMT领域的优势。          金歌NMT测试界面实时输出flux通量数据，无需人工换算，可直接用于分析作图，保护了用户数据安全。用户购买仪器后，金歌NMT仪器测试种类和检测项目等仍会不断增加，金歌仪器将及时告知用户，郑重承诺免费为用户做测试软件升级。          金歌仪器将永远以客户需求为导向，精益求精，不断推出创新性产品和个性化解决方案，为加快实现高水平科技自立自强贡献智慧和力量。