《美国国家科学院院刊》（ PNAS）在线发表了清华大学医学院生物医学工程系和清华-北大生命联合中心杜亚楠教授研究组题为“纤维化扩展中旁张力信号介导的肌成纤维细胞和纤维细胞通讯”(Matrix-transmitted paratensile signaling enables myofibroblast-fibroblast crosstalk in fibrosis expansion)的研究长文。该研究应用单细胞力学刺激和体外仿生模型结合数学模型计算，系统探究了基质材料介导的力学信号在细胞间通讯的时空作用模式、分子基础，及其在纤维化发展蔓延过程中的作用，为细胞间力学信号介导的成纤维细胞（FB）-肌成纤维细胞(MF)互作提供了直接证据，并将这种纤维化发展进程中基质纤维介导的新型细胞间通讯模式命名为 “旁张力信号”（Paratensile signaling）。组织器官在受到损伤之后，会发生损伤修复，诱发组织纤维化。如果没有有效的控制措施，慢性纤维化疾病会最终导致组织硬化，诱发器官衰竭。有研究表明，在现代社会死亡病例中有将近50%与组织器官的慢性纤维化相关，包括此次新冠肺炎，会伴有肺部纤维化，重症患者纤维化进一步蔓延可导致呼吸衰竭，肺部纤维化也是愈后后遗症的重要风险因素之一。成纤维细胞的持续激活是各类组织纤维化中的主要诱因，在组织器官受到损伤或病毒感染之后，组织内的成纤维细胞FB会受到“旁分泌因子”（paracrine factors），例如TGF-b，PDGF等诱导，激活分化成为肌成纤维细胞MF，并分泌大量的细胞因子及细胞外基质，造成更广泛的成纤维细胞激活和组织硬化，进而引起组织器官内纤维化区域蔓延。除了感知化学信号，部分研究显示体外细胞会导致细胞外基质生物化学及生物物理性质的改变，也有研究表明细胞能够感受细胞外基质的物理特性，比如硬度、粘弹性等并作出响应。2017年，杜亚楠课题组发表于《自然·材料》的研究发现，在肝脏纤维化早期，肝窦内皮细胞可通过胶原纤维束传递力学信号激活星型细胞，导致肝脏纤维化蔓延。但是到目前为止，纤维化进展过程中细胞外基质材料介导的细胞间力学通讯的模式是否保守，以及其在组织器官内的蔓延模式、相关分子机制尚不明确。图1 组织纤维化扩展中旁张力信号介导的细胞间机械通讯示意图旁张力信号包含三个过程，一、力学信号的产生；二、力学信号在细胞外基质传递；三、周围细胞接受力学信号刺激作出响应。此过程介导了纤维化区域在组织内的扩张蔓延。研究团队首先在单细胞和多细胞水平上，通过统计FB和MF细胞收缩力和互作结果，显示细胞间存在基于胶原纤维化介质的细胞间通讯。为了进一步证明细胞间的机械通讯行为，团队建立了基于原子力显微镜可通过胶原纤维对单细胞施加可控、细胞级别力刺激的研究平台，利用该平台尽可能去除旁分泌等化学信号对细胞造成的影响。团队研究了来源于不同组织（肝脏、心脏和皮肤）的成纤维细胞对于旁张力信号的响应模式，即旁张力信号作用机制的三个过程：力的产生-力学信号在细胞外基质传递-临近细胞感受力学信号作出响应；研究发现距离施力细胞70微米 之外的细胞能在1秒之内对旁张力信号作出响应，并且初步证明细胞表面胶原蛋白受体Integrin/DDR2和机械力敏感钙离子通道Pizeo1介导了细胞间力学信号向细胞内生物化学信号的转变。 基于实验现象，团队进一步建立了基于单纯旁张力的数学模拟计算方法（Fibroblast - Myofibroblast Populated Collagen Lattice model, FMPCL），利用该数学模型可重现体外实验结果，包括细胞力产生、胶原纤维束的聚集及旁张力信号介导的成纤维细胞的激活，同时可预测在单细胞、多细胞水平下细胞间作用距离对于细胞激活的程度。在细胞水平研究的基础上，进一步结合微加工技术、组织工程手段和报告基因系统，分别构建了可模拟纤维化蔓延界面的体外纤维化灶扩展（ fibrotic foci expansion）模型和可模拟心脏纤维化扩展的体外仿生模型，并结合数学仿真，发现在纤维化组织和正常组织交界面（border zone）存在广泛的MF-BF细胞间旁张力通讯，导致界面不断扩展、纤维化区域蔓延。使用激光切割技术切断介质胶原纤维束，能够显著的阻断纤维化区域的蔓延。同样，阻断细胞间旁张力通讯能够抑制体外仿生模型中心脏纤维化的蔓延，证明了旁张力信号在组织纤维化扩展蔓延中不可或缺的作用（图2）。图2 纤维化蔓延界面和心脏纤维化仿生体外组织模型和数学模型在纤维化蔓延界面体外（A）和数学模拟（B）仿生模型中，在未干预的情况下，纤维化区域呈现显著蔓延并伴随着成纤维细胞的激活。通过显微切割技术切断纤维化界面的胶原纤维阻断旁张力信号，纤维化蔓延趋势得到显著抑制。同样在模拟心脏心室壁的组织纤维化模型和数学模拟模型中（C），在未干预情况下均出现显著纤维化蔓延，但是经过小分子BAPN处理抑制胶原纤维重塑，纤维化区域的蔓延得到抑制。该研究为细胞外基质材料介导的细胞间机械通讯提供了直接证据，“旁张力”细胞间通讯模式是对现有基于生化因子的“旁分泌”信号机制的重要补充（见视频），为纤维化病理研究提供了新视角，为临床干预纤维化疾病提供了新思路。清华大学医学院生物医学工程系教授、北大-清华生命联合中心研究员杜亚楠为本论文通讯作者，杜亚楠研究组已毕业博士刘龙伟、硕士于鸿升为本文的共同第一作者。杜亚楠课题组已毕业博士赵辉、鄢晓君，在读博士生龙艺、吴钊钊、尤志峰、周律等对此项工作有重要贡献。该研究得到了北京市自然科学基金、北京市自然科学技术委员会和国家自然科学基金的资助。文章链接：https://www.pnas.org/content/early/2020/04/30/1910650117?from=groupmessage&isappinstalled=0

目前用于空气过滤的净化材料，主要以丙纶、涤纶纤维无纺布为主，其微观结构是以直径为50~100nm 、长 10~20µm 的纤维组成多孔的纤维薄膜。对空气中悬浮颗粒（包含 PM2.5）的过滤净化主要是通过多层纤维进行阻隔，存在着过滤性能与透气性相矛盾的问题，且无法有效解决。本项目采 用涂装技术将多孔矿物材料、矿物纤维材料与 ePTFE 纤维进行了复合，在多孔纤维的结点上担载了一定量多孔矿物或矿物纤维作为吸附活性中心，制备出具有吸附功能的纤维过滤材料，可实现对微细、 超微细颗粒过滤的同时产生吸附作用，这样即使存在较大的孔隙也能产生良好的净化作用，可有效解 决过滤性能与透气性相矛盾的问题。经过检测，本项目所制备的样品对空气中微细、超微细颗粒（以PM2.5 为例）具有很强的去除功能，且透气性良好。

高压静电纺丝技术是一种自上而下 (top-down) 的纳米制造技术, 通过外加电场力克服喷头毛细管尖端液滴的液体表面张力和黏弹力而形成射流, 在静电斥力、库仑力和表面张力共同作用下，被雾化后的液体射流被高频弯曲、拉延、分裂，在几十毫秒内被牵伸千万倍，经溶剂挥发或熔体冷却在接收端得到纳米级纤维。该技术工艺过程简单、操控方便、选择材料范围广泛、可控性强、并且可以通过喷头设计制备具有微观结构特征的纳米纤维。 应用高压静电纺丝技术制备的纳米纤维膜，其表面积大、孔隙率高、并且具有三维立体连续网状结构等特征。结合聚合物基材的使用，电纺纳米纤维膜不仅仅可以有针对性地解决难溶药物溶解度问题，而且可以用于开发多种药物的速溶速效给药系统。可以根据用户需要进行各种药物速效给药系统的研制与开发

成果描述：结合运用胶原化学、蛋白质化学、再生医学及相关学科的理论和方法，构建了以经过生物型交联剂“氧化海藻酸盐”交联改性的猪皮胶原纤维本体支架（porcine acellular dermal matrix, PADM ）为底层，仿贻贝黏附蛋白“Dopamine”的聚多巴胺 （PDA ）为中层，胶原为表面生物活性层的“三明治”型胶原基复合硬脑膜，解决了单一材质的胶原硬脑膜力学性能不佳，的宿主组织亲和力不够，促细胞增殖、组织再生能力不足以及耐酶解性能不足等问题；这是一种新型的硬脑膜，为实现产业化和商品化提供了技术支撑。市场前景分析：胶原，具有三股螺旋结构，具有能够促进细胞生长、可生物降解，且生物相容性与机械力学性能良好等优点，已广泛用于化妆品、生物医用材料等领域。猪皮胶原纤维本体支架（porcine acellular dermal matrix, PADM）作为一种天然来源的生物衍生材料，已经被广泛的应用于再生医学与组织工程领域。根据中国医疗器械行业协会对全国三甲医院及部分二甲医院的调查，保守估计全国年颅脑手术量在 26~40 万例，且每年手术量都有一定比例的增长，如果全部颅脑手术中，60%采用植入人工硬脑膜，保守计算颅脑修复膜市场的潜在需求将超过 5 亿人民币，硬脑膜需求量不断攀升，猪皮来源广泛，价格低廉，以猪皮为原材料制备的胶原基复合硬脑膜具有巨大的市场潜力。与同类成果相比的优势分析：1．固体产品： 外观：洁白或乳白色，厚度均匀无异味 水分含量：10-13% 2. 胶原含量：83.4% 3. 细胞毒性评价：≤1级 4. 体内降解时间：＞120天 5. 原发性刺激指数：0.3 国内领先。

其他成果/n一种金枪鱼骨胶原多肽的制备方法，包括如下步骤：将金枪鱼骨蛋白与蒸馏水混匀，并进行加热加压处理，得到金枪鱼骨蛋白浆液；调节金枪鱼骨蛋白浆液pH，并加入木瓜蛋白酶进行酶解，得到酶解液；将酶解液灭酶得到灭酶酶解液；将灭酶酶解液静置冷却，离心取上清液后再进行超滤处理，得胶原多肽粗液；将胶原多肽粗液依次加入到阴离子交换树脂层析柱中洗脱，葡聚糖凝胶柱层析中洗脱，采用高效液相色谱进行纯化处理，即得金枪鱼骨胶原多肽。该金枪鱼骨胶原多肽的制备方法，工艺安全、制备便捷。

研发阶段/n一种猪皮胶原蛋白及低油挤压糕点。该猪皮胶原蛋白由包括以下步骤的方法制备得到：将猪皮于水中浸泡后去掉内层的油脂，然后于碱溶液中进行二次浸泡，取出后于水中漂净；利用超临界CO2技术萃取出剩余油脂，得到固体物；将固体物与木瓜蛋白酶和/或Alcalase蛋白酶、无菌盐水混合，进行酶解；将酶解后的产物通过超滤膜，收集上层产物，并将上层产物在液氮环境下粉碎后得到所述猪皮胶原蛋白。本发明通过将猪皮胶原蛋白加入到挤压糕点原料中，可降低传统挤压糕点成品拌料时的油脂含量。同时，添加猪皮相对于拌料时加入食用油

项目采用石墨烯改性方法制备的石墨烯导电纤维，其表面电阻为表面电阻104～105欧姆，耐水洗和皂洗，具有导电、远红外发射、防紫外、抗菌抑菌、自清洁和拒水等功能。

随着我国经济和工业的迅速发展，空气中颗粒污染物日益增多，其中危害 最大的是 PM2.5，而过滤除尘是控制大气中 PM2.5 含量最为有效的技术，其中 过滤材料是核心。本项目产品便是针对 PM2.5 而发展起来的一种高效过滤材料， 对 PM2.5 的过滤效率超过 80%，它是以高分子溶液及无机溶胶凝胶为原料，采 用高压静电纺丝技术，经纺丝、复合成型等工艺制备而得。

碳纤维抽油杆是山东大学的发明专利产品，已替代传统的钢制抽油杆和玻 璃纤维增强的玻璃钢抽油杆，本项技术已成功应用于胜利油田现场，实测结果 表明，单纯将钢制抽油杆更换为碳纤维抽油杆，可节电三分之一以上，提高产 油量三分之一以上，经济效益显著。我国有 30 万口油井，如果可以广泛推广， 130 这将实现我国原油开采的绿色革命。

拥有耐高温 C/C 复合材料板、自动化装备、轻量化机械臂、建筑补强用复 合材料、轻量化纺织配件、离心罐、海水耐腐泵、防腐叶轮、高强轻量化皮带 132 轮、碳纤维电热元件等系列化产品的成熟制备技术。