细辛脑注射液(磷脂/胆盐胶束增溶)与(Solutol HS 15增溶)
α-细辛脑(ARE,α-Asarone, 2, 4, 5-三甲氧基-1-丙烯基苯),是一种临床上用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺炎、支气管哮喘等呼吸系统疾病以及癫痫治疗的药物,但其口服生物利用度低(2~6%)。为了提高疗效,临床上通常以静脉注射的方式给药。然而由于其水溶性差(0.16mg/mL,35℃),为达到适当的溶解度,市售α-细辛脑注射液中添加了较大量的吐温-80,带来的副作用是易引起过敏反应(反应率51.5%),并且由于其过敏反应迅速、危害大,故存在很大安全隐患。因此,通过药剂学的手段开发一种更安全的α-细辛脑注射液是非常必要的。本实验室分别采用了磷脂/胆盐混合胶束作为难溶性药物的载体或BASF公司在中国注册的Solutol HS 15替换吐温80作为增溶剂,来改善α-细辛脑的溶解性能,将其制备成注射液。 目前我们已经研究了细辛脑混合胶束(ARE-SPC-DC-MMs)的处方和制备工艺。由此制得的混合胶束呈类圆形,其细辛脑含量为 4.71 ± 0.16 mg/mL,比文献报道中细辛脑在水中的溶解度提高了约30倍,胶束粒径大小为24.74 ± 1.14 nm。 对研制的细辛脑混合胶束(ARE-SPC-DC-MMs)的体内行为和致敏性进行了研究:(1)以市售细辛脑注射液为对照(CA-AREs),对ARE-SPC-DC-MMs的Wistar大鼠体内药动学和组织分布进行了研究,两者无明显差异。(2) 进行了豚鼠致敏性实验,比较和评价了ARE-SPC-DC-MMs和CA-AREs的致敏性。通过观察各组实验豚鼠症状,测定其血清中组胺释放水平,观察各组动物肺脏和气管的病理切片,来综合评价ARE-SPC-DC-MMs的安全性。表明①症状方面阳性组在豚鼠激发后表现出明显的过敏反应。豚鼠表现为步态不稳、痉挛等强阳性症状并且在5min内死亡。而对于给药CA-AREs组的豚鼠来说,有晕厥和步态不稳的症状,但是未发现死亡。ARE-SPC-DC-MMs与生理盐水组豚鼠未发现异常症状;②组胺水平方面,激发后阳性对照组与CA-AREs组中的血清组胺水平远高于阴性对照组和ARE-SPC-DC-MMs组(p<0.05)。ARE-SPC-DC-MMs组组胺释放比市售组CA-AREs降低了17%。而对于ARE-SPC-DC-MMs组和阴性对照组来说,两者并无显著性差异(p>0.05);③其病理切片观察结果表明,激发后阳性组和市售CA-AREs组豚鼠肺部可见豚鼠肺泡大量融合,肺间质有炎症细胞浸润,气管黏膜上皮脱落。而对照组以及ARE-SPC-DC-MMs组的豚鼠肺泡均未见融合,间质并无炎症,气管黏膜上皮未见脱落。上述实验结果说明ARE-SPC-DC-MMs大大降低了致敏性。 综上,ARE-SPC-DC-MMs有望成为市售细辛脑注射液的优良替代品。
四川大学
2016-04-15