2020年4月29日，《自然》杂志在线发表了清华大学医学院、免疫学研究所祁海课题组、上海科技大学胡霁课题组、清华大学麦戈文脑科学研究所钟毅课题组的合作论文，题目是“受行为影响的脑活动调控体液免疫应答”（Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation）。通过小鼠模型，该研究发现了一条从大脑杏仁核和室旁核CRH神经元到脾内的神经通路——这条通路促进疫苗接种引起的抗体免疫应答，并可通过响应躯体行为刺激对免疫应答进行不同调控。据作者介绍，这是迄今发现的第一条解剖学明确、由神经信号传递而非内分泌激素介导的、中枢神经对适应性免疫应答进行调控的通路，它的发现为神经免疫学研究拓展出了一个新方向。“勤動”与增强免疫的中枢神经核团与环路首先，研究者开发了一种新型去除小鼠脾神经的手术，发现这种小鼠在疫苗接种后所能产生的浆细胞（抗体分泌细胞）数量有明显缺陷，暗示了脾神经冲动信号对B细胞应答有促进作用。通过药理学、遗传学实验，他们继而发现B细胞表达乙酰胆碱9受体对脾神经的这个促进作用不可或缺。通过体内细胞剔除实验，研究者发现在肾上腺素能的脾神经和需要感知乙酰胆碱的B细胞之间，最可能起到了“换元”作用的，是新近发现的可感受去甲肾上腺素而分泌乙酰胆碱的T细胞。进一步，作者通过伪狂犬病毒逆行追踪，发现脾神经与室旁核（PVN）、中央杏仁核（CeA）有连接。这两个区域的功能与应激、恐惧反应紧密相关，而两处共有的一类神经元是表达CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）的神经元。CRH神经元是掌控垂体-肾上腺轴的上游神经元，其激活可导致肾上腺大量释放糖皮质激素，调整机体应激，抑制免疫系统活动。这个已知抑制免疫的内分泌功能，不能解释作者看到的免疫增强的现象。但会不会CRH神经元还可以直接操控脾神经，通过神经通路传导免疫增强的信号来促进浆细胞的产生呢？为检验这一假说，研究者通过光遗传学实验，发现刺激CeA/PVN的CRH神经元后几秒钟之内就会记录到脾神经的电信号明显加强，证明CeA/PVN与脾间的确有通路连接（图1）。进而，作者通过CRH神经元剔除、DREADD化学遗传学抑制及激活的方法，证明 CeA/PVN CRH神经元活性对应调控了脾内B细胞应答产生浆细胞的过程。图1 光遗传学实验证明CeA/PVN CRH 神经元与脾神经的连接自主神经活动可以受外界环境及行为的影响。那么，有没有行为可以刺激这条脑-脾神经轴从而增强免疫应答呢？作者通过监测小鼠在不同行为范式下 CeA/PVN 的 CRH 神经元活动发现，一个他们新开发的“孤立高台站立”（elevated platform standing，如图2和视频）行为可以同时激活这两个核团的CRH神经元。自主神经活动可以受外界环境及行为的影响。那么，有没有行为可以刺激这条脑-脾神经轴从而增强免疫应答呢？作者通过监测小鼠在不同行为范式下 CeA/PVN 的 CRH 神经元活动发现，一个他们新开发的“孤立高台站立”（elevated platform standing，如图2）行为可以同时激活这两个核团的CRH神经元。图2 孤立高台站立模式图更重要的是，抗原接种后第二周里，每天经历这个行为范式两次，小鼠抗原特异的抗体就可以增加约70%。这种行为增强抗体应答的效果，依赖于CRH神经元、依赖于脾神经、并且需要B细胞表达的乙酰胆碱受体。虽然高台站立可以看作是一种应激范式，但并非所有导致应激状态的行为都能增强免疫。作者测试了神经生物学研究中常用的捆绑模型，发现这一范式更强烈而持久激活PVN的CRH神经元，但抑制 CeA 的 CRH 神经元，致使机体持续产生高水平的糖皮质激素，对免疫应答产生了抑制作用。至此，研究者在这项研究里鉴定、证明了一条对适应性免疫具有增强功能的脑-脾神经轴，揭示了CRH神经元的双重免疫调节功能——经典已知的垂体-肾上腺神经内分泌免疫抑制作用和新发现的经神经环路直接作用于脾的免疫增强作用。神经免疫学方兴未艾，目前的主要方向包括：以CNS和外周神经为靶器官，研究组织固有的小胶质细胞和招募而至的免疫细胞在系统稳态与病变中的作用；研究中枢及外周神经与淋巴器官和屏障组织（肠上皮等）里固有免疫细胞（巨噬细胞、ILC等）的信号交互与功能互调等。刚刚发表的这一新工作，使研究者认识到淋巴细胞介导的适应性免疫应答也可以受到中枢-外周神经环路的直接调控，以及通过躯体行为正向调节免疫应答的一个生物学基础。针对最后一点，祁海特别指出，锻炼身体（躯体运动）可以增强“免疫力”，这个几乎所有人或多或少都接受的常识性结论，其背后的科学依据其实远不清楚。他认为，他们发现的脑-脾轴可能为此提供了一个环路方面的解释。我们适度锻炼，可能如同小鼠的EPS，恰到好处地刺激了CeA和PVN的CRH神经元，增进了浆细胞和抗感染抗体的生成。相反，频繁马拉松跑后人们易于感冒，可能是过度应激导致的免疫抑制超越了免疫增强效果。祁海猜测，未来通过神经免疫学的进一步研究，应该可能在特定神经元、神经环路水平定量描述、评价不同锻炼方式、不同躯体运动形式、乃至不同“冥想”“禅修”过程对免疫系统的影响，从而帮助我们为加强“免疫力”而正确选择锻炼或其他增进健康的方式提供更明确的科学依据。这也是题图“勤動”所表达的愿景。清华-北大生命科学联合中心2013级博士生张旭、清华生命学院2016级博士生雷博、上海科技大学2015级博士生袁媛、清华PTN项目2016级博士生张厉为本文的共同第一作者。该得到科技部和国家自然科学基金委科研基金的支持。祁海课题组还得到北京市科委、清华-北大生命科学联合中心、清华大学免疫学研究所、北京生物结构前沿研究中心、北京市慢性病免疫学研究重点实验室的支持。钟毅课题组得到清华麦戈文脑科学研究所的支持。另外，中国科学院武汉数学物理研究所徐福强课题组、清华大学药学院廖学斌课题组、首都医科大学孙文智课题组为本研究的顺利开展和完成作出了重要贡献。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7

XM-606A右半脑带血管和神经模型   XM-606A右半脑带血管和神经模型显示大脑半球、间脑、小脑和脑干中脑、脑桥、延髓各个部分以及脑神经和脑血管等结构。 尺寸：自然大，15×15×6cm 材质：PVC材料

【项目来源】江苏省中医药局项目“正脾片治疗糖尿病胃肠并发症的研究”，编号：9916。 【成果鉴定】经江苏省科技厅组织专家鉴定，达到国内领先水平。 【类    别】中药新药六（2）类。 【剂    型】颗粒剂。 【处方来源】南京中医药大学中医资深专家结合了近年对糖尿病胃肠并发症机理现代研究的成果，以及在对糖尿病胃肠并发症辨证论治的基础上，通过对多例糖尿病胃肠病患者的临床治疗经验总结研制而成。 【功能主治】补脾益肾，化瘀利湿。主治Ⅱ型糖尿病胃肠并发症。 【主要技术指标】 1．临床研究：正脾颗粒不仅明显改善糖尿病胃肠并发症出现的各种症状，尤其是腹泻、便秘、上腹部不适及食欲减退等方面具有明显的临床疗效，同时可以降低糖尿病患者的空腹及餐后血糖，改善多食、多饮、多尿等糖尿病症状，其总有效率为83.4%，疗效和联合使用参芪降糖颗粒及吗丁啉相当，在某些症状上优于对照组疗效。 2．药效学研究：对于糖尿病胃肠并发症大鼠，该制剂（1）能明显降低血糖；（2）降低甘油三脂和胆固醇；（3）能改善胃肠道功能，促进血清胃泌素及胃动素的分泌；（4）能提高血清胰岛素的水平，并对胰岛细胞具有一定的保护作用；（5）可降低在不同切变率下的全血粘度；（6）可影响血清内皮素、一氧化氮坏死因子的水平。 3．小鼠LD50的测定及最大给药量（MTD）测定：该制剂的毒性甚小，口服安全，为治疗糖尿病胃肠并发症较理想的中药制剂。 【推广应用前景】糖尿病的胃肠并发症目前尚无特异性防治方法，多用胰岛素等降糖药物控制原发病，胃动力药如吗丁啉等症治疗，虽取得一定效果，但由于其副作用大，如造成继发性低血糖等而难以推广应用。治疗糖尿病并发胃肠道病变有关的药物研究甚少，更未见有中成药。本项目为临床治疗糖尿病提供一种特色药物——在治疗糖尿病原发病的同时，又兼顾胃肠并发症的治疗。中药正脾颗粒结合了降糖药物和胃肠道药物双重药效，而且使用安全，具有较好的实用性、创新性及科学性。 【进展情况】已完成临床前主要研究工作。

XM-606A右半脑带血管和神经模型   XM-606A右半脑带血管和神经模型显示大脑半球、间脑、小脑和脑干中脑、脑桥、延髓各个部分以及脑神经和脑血管等结构。 尺寸：自然大，15×15×6cm 材质：PVC材料

XM-D022脑、脑干水平切、脑神经核立体关系电动模型   XM-D022脑、脑干水平切、脑神经核立体关系电动模型分别为沿丘脑内髓板的中心脑作水平切，示断面立体结构，沿丘脑内髓板的中心平面以上脑作冠状切面，示其平面结构，显示脑干主要核团的断面及立体结构与立体神经核团位置关系，模型控制面板上设有36个按钮功能键，可任意选择电动显示了解神经核团位置、形态和毗邻。   尺寸：34×34×70cm 材质：PVC材料+木框   标准配置： ■ XM-D022脑、脑干水平切、脑神经核立体关系电动模型：1台 ■ 电源线：1根 ■ 说明书：1册 ■ 保修卡合格证：1张

XM-634头颈部血管神经附脑模型   XM-634头颈部血管神经附脑模型由头颈部正中矢状切面（左侧半可向上移动）、颅顶、脑正中矢状切面、眼、左侧半胸锁乳突肌、三角肌、胸大肌、斜方肌、下颌骨、锁骨等19个部件组成，并显示头顶部正中矢状切面、颅顶、颅底、大脑半球、间脑、小脑和脑干各个部分，以及脑神经和脑血管等结构。 尺寸：自然大，34×37×20.5cm 材质：PVC材料

XM-634头颈部血管神经附脑模型   XM-634头颈部血管神经附脑模型由头颈部正中矢状切面（左侧半可向上移动）、颅顶、脑正中矢状切面、眼、左侧半胸锁乳突肌、三角肌、胸大肌、斜方肌、下颌骨、锁骨等19个部件组成，并显示头顶部正中矢状切面、颅顶、颅底、大脑半球、间脑、小脑和脑干各个部分，以及脑神经和脑血管等结构。 尺寸：自然大，34×37×20.5cm 材质：PVC材料

脂肪叔胺是一类重要的有机中间体，广泛应用于石油化工，医药，农业化学 品及表面活性剂制造等工业。叔胺主要用于生产阳离子或两性离子表面活性剂的原料。叔胺生产的阳离子表面活性剂衍生物，作粘土改性，可应用于工业废水的治理；生产的两性离子表面活性剂衍生物，应用于石油开采中无碱三次采油，附加值高，市场前景更广阔。脂肪醇催化胺化反应生产叔胺是典型的气-液-固三相反应。涉及气液固三相之间的传质过程，对于工业规模反应器的传质效率有较高的要求。传统的搅拌釜式反应器传质效率差，不易工程放大。环路喷射式反应器在强化气液两相或气液固三相之间的传质效率有突出的特点，易于工程放大。