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NLRP3炎症小体活化和髓系细胞控制肿瘤化疗敏感性的关键机制
2020年5月4日,中国科学技术大学生医部、基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维研究组,附属第一医院潘跃银研究组和复旦大学柳素玲研究组合作在NatureCellBiology上在线发表题为“Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3 inflammasome activation and antitumor immunity”的长篇研究论文,发现髓系细胞中PTEN蛋白能够促进NLRP3炎症小体活化,并增强化疗反应性。 化疗是目前治疗肿瘤最常用的手段之一,但是一些肿瘤患者对化疗药物并不敏感。除了受肿瘤细胞自身因素的影响外,越来越多的研究表明免疫微环境对肿瘤的化疗效果同样具有重要作用。过去的研究表明蒽醌类化疗药物能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡,释放大量免疫原性物质如HMGB1和ATP,诱导NLRP3炎症小体活化和IL-1β和IL-18等细胞因子产生,从而促进肿瘤微环境中免疫细胞浸润并提高化疗诱导的抗肿瘤免疫。尽管肿瘤微环境中NLRP3炎症小体活化对化疗效果的发挥至关重要,但是在肿瘤微环境中决定NLRP3炎症小体活化的因素还不清楚。 PTEN蛋白是机体中重要的肿瘤抑制子,具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷脂酶活性。已有的研究表明肿瘤细胞中PTEN蛋白通过其脂质磷酸酶活性逆转PI3K-AKT-mTOR 信号活化,抑制细胞增殖和肿瘤生长。在肿瘤治疗过程中,肿瘤细胞中的 PTEN 蛋白缺失导致 PI3K-AKT 信号通路过度活化,引起肿瘤治疗抵抗。尽管肿瘤细胞中的PTEN蛋白在肿瘤发生发展和肿瘤治疗中的功能研究较为清楚,但是PTEN在免疫微环境中的作用和机制尚不清楚。 为了探究髓系细胞中的 PTEN 蛋白是否影响肿瘤的治疗效果,研究者首先对髓系细胞中PTEN条件性基因缺陷小鼠进行皮下荷瘤,并利用能够诱导肿瘤细胞发生免疫源性细胞死亡的化疗药物进行治疗。结果显示当PTEN缺陷后,化疗药物对肿瘤的治疗效果显著降低。对小鼠肿瘤组织和腹股沟淋巴结中抗肿瘤免疫相关指标进行检测,发现PTEN缺陷小鼠中CD8+T细胞浸润显著降低,IFN-γ的分泌也明显减少。与此同时,肿瘤免疫微环境中炎症小体活化相关指标caspase-1剪切,IL-1β和IL-18分泌也显著减少。这些结果表明PTEN可能通过促进免疫微环境中炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。 接下来研究者在细胞水平探究PTEN对炎症小体活化的影响。通过利用shRNA敲低和PTEN缺陷细胞进行炎症小体活化实验,研究者发现PTEN能够特异性促进NLRP3炎症小体活化,而不影响AIM2和NLRC4炎症小体活化。机制上,PTEN能够直接结合NLRP3,通过其蛋白磷酸酶功能介导NLRP3酪氨酸32位点(鼠源为酪氨酸30位点)发生去磷酸化修饰,进而促进NLRP3炎症小体组装活化。此外,作者还构建了能够特异性识别NLRP3酪氨酸30位点磷酸化的抗体以及NLRP3酪氨酸30位点组成型磷酸化的knock-in小鼠Nlrp3Y30E/Y30E,进一步确定了PTEN通过诱导NLRP3酪氨酸32位点去磷酸化促进NLRP3炎症小体活化。 为了明确髓系细胞PTEN促进化疗诱导的抗肿瘤免疫依赖于NLRP3炎症小体。研究者在PTEN条件缺陷鼠中回补细胞因子IL-1β和IL-18,发现回补细胞因子后能够显著提高化疗药物对PTEN条件缺陷鼠的治疗作用,表明PTEN通过促进免疫微环境中NLRP3炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。在肿瘤临床样本中,研究者也发现髓系细胞中的PTEN与肿瘤患者对化疗药物的敏感性呈现正相关关系。 总之,该研究创新性体现在:1)发现肿瘤抑制因子PTEN在NLRP3炎症小体活化中发挥关键作用;2)揭示髓系细胞PTEN可以通过控制NLRP3炎症小体活化从而决定化疗敏感性;3)提示髓系细胞PTEN的表达可以作为一种预测化疗敏感性的生物标记物。 中国科学技术大学生医部和基础医学院黄亿博士为该论文第一作者,周荣斌、江维、潘跃银和柳素玲教授为共同通讯作者。该项工作得到了复旦大学丁琛课题组、邵志敏课题组,安徽医科大学蔡永萍课题组,苏州系统医学研究所马瑜婷课题组和中科大张华凤课题组、金腾川课题组、王朝课题组和白丽课题组及科技部、基金委、中科院、安徽省和中国科学技术大学的大力支持。 原文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-020-0510-3
中国科学技术大学 2021-04-11
一种采用核壳微胶囊生物反应器实现细胞高通量分选的方法
本发明公开了一种采用核壳微胶囊生物反应器实现细胞细胞高通量分选的方法。该方法采用皮升注射技术对封装有细胞的单分散性颗粒进行高通量包埋,制备具有核壳结构的微胶囊生物反应器,通过荧光分选技术对生物反应器中的细胞进行高通量分析和筛选。该微胶囊生物反应器的核相为具有良好生物相容性的高分子材料为细胞提供生长和增殖空间,壳相为具有稳定性的高分子材料可以增强微球稳定性,避免细胞的逃逸,可以实现细胞的长时间稳定培养,提高被测物浓度,同时允许荧光信号的传递和检测,实现对细胞的高效分析与筛选。
南京工业大学 2021-01-12
【中国日报网】第63届高博会:吉林动画学院原创 IP 以“技术 + 艺术” 点燃数字创意
5月23日至25日,吉林动画学院携“技术 + 艺术” 融合成果亮相第63届中国高等教育博览会,以《疯狂电脑城》赛博朋克美学与裸眼 3D、虚拟角色互动等形式,打造穿越次元的数字创意盛宴,诠释产教融合创新实践。
中国日报网 2025-05-25
高压共轨喷油技术(技术)
成果简介:北京理工大学在高压共轨喷油技术方面注重创新,立足研制具有独立自主知识产权的产品,其中喷油器就有五项发明专利,高压油泵有1项发明专利,3项实用新型专利。与兰州信德液压气动公司联合开发成功了三种高压油泵,与北京嘉顺磨具公司联合开发成功了电液比例控制进油节流调压阀。已开发成功三种高压油泵其中一种的技术参数:最高工作压力:160MPa;理论排量:1.1mL/r;容积效率:87%>>78%的BOSCH的同类泵(CP3.3);已经过1000小时的寿命考核试验;已在北京公交车上替代BOSC
北京理工大学 2021-04-14
*上SAR实时处理技术(技术)
成果简介:项目针对*上SAR处理体积、重量、功耗、辐照、强实时等严格约束条件,构建了模块化、可扩展、可重构、可容错的XZ并行实时处理系统体系结构;基于XZ并行实时处理系统体系结构,研制了基于DSP、ASIC和FPGA等多种处理器异构并行的硬件平台,解决了多种处理器之间处理、传输、存储效率平衡的关键技术;在硬件平台上开发了*上SAR成像处理、溢油检测、洪涝区域检测等实时处理高可靠软件;为研制了*上SAR成像处理专用ASIC芯片,完成XZSAR系统实时成像处理中运算密集型的运算,从而满足系统实时性要求
北京理工大学 2021-04-14
高机动性悬架技术(技术)
成果简介:高机动性越野汽车独立悬架技术——大车轮行程、高离地间隙独立悬架的设计和运动学特性分析。应用该技术,可提高越野汽车的通过性和平均越野车速;高机动性越野汽车油气悬架技术——非线性刚度阻尼特性的油气悬架系统设计与制造。应用该技术,可使越野汽车悬架系统具有理想的非线性刚度阻尼特性,并能够实现刚度阻尼控制和车高调节功能;高机动性越野汽车车身高度控制技术——车身高度的动态调节系统的设计与系统集成。应用该技术,可根据越野汽车的行驶环境和车身载荷的变化情况进行车身高度调节,提高平均越野车速和高速行驶的稳
北京理工大学 2021-04-14
车辆与传动自动操纵技术(技术)
成果简介:该研究方向主要针对传动系统操纵自动化的方向展开研究,取得了国内领先水平的成果,已成为活跃在军民车辆传动领域的一支重要研发力量,形成了独具特色的优势地位。目前承担着国家自然科学基金、国家863计划、国家高新工程以及国防基础研究在内的三十多项研究项目。进三年来获得了获教育部科技进步一等奖、国防科工委科技进步二等奖及北京理工大学科学技术进步奖多项,申请批准国家发明专利3项,发表高水平论文80多篇。主要研究内容: (1)自动变速器理论与控制技术。 (2)数字化自动电液
北京理工大学 2021-04-14
电动环卫车整车技术(技术)
成果简介:电动环卫车整车技术综合考虑环卫车作业动力需求、作业时间、底盘动力性、整车经济性以及作业运行特点等要求,开发适用于各种使用环境和作业需求的电动洒水车、电动垃圾压缩车、电动扫路车、电动吸尘车、电动垃圾收集车和电动垃圾分类车。其中,电动洒水车基于满载16吨底盘研发而成,额定载质量6吨以上,最大可以达到10吨水,用于城市主干道的道路洒水和路面冲刷作业;电动垃圾压缩车、电动扫路车和电动吸尘车基于满载8吨底盘研发而成,主要用于城市各街区和道路的清扫和吸尘作业,路面垃圾压缩收集清运等作业;电动垃圾收集车
北京理工大学 2021-04-14
汽油机电控技术(技术)
成果简介:该成果主要用于汽油机或对采用火花点燃式的LPG、CNG、醇类燃料等代用燃料内燃机的供油系统、点火系统和进气系统的综合控制,改善发动机的动力性、经济性和排放性能,实现发动机的替代能源。可实现点燃式发动机的点火、喷油和怠速空气量的动态和稳态协调控制,具有空燃比可调的闭环控制功能,空燃比(A/F)闭环控制的目标值可以随工况调整,适应三元催化转换装置(TWC)的工作窗口。能够根据车辆的启动、暖机、怠速、起步、加减速、大负荷以及闭环控制等工况要求协调控制发动机的点火、喷油和怠速空气量,改善发动机的
北京理工大学 2021-04-14
绿色干切削工艺技术(技术)
成果简介:针对高强度钢、淬硬钢等难加工材料构成的曲轴、连杆、凸轮轴等发动机关键零部件切削加工效率低,以及切削液、固体废弃物和噪声等废流排放量大的特点,通过绿色干切削刀具与工艺的研究、开发和应用,在保证加工质量水平的前提下,大幅度提高了加工效率。开发出针对发动机零件“以车代半精磨”、“以铣代半精磨”等实用的绿色干切削工艺技术,在保证发动机零件加工质量和效率的前提下,显著减少了污染物排放,提高了加工经济性,达到了绿色制造的目的。 效益分析:绿色干切削工艺技术的应用,可使发动机零件用高强度
北京理工大学 2021-04-14
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