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关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
教育部社科司关于2023年度教育部哲学社会科学研究重大课题攻关项目、高校思想政治理论课教师研究专项重大课题攻关项目评审结果的公示
现将2023年度教育部哲学社会科学研究重大课题攻关项目、高校思想政治理论课教师研究专项重大课题攻关项目评审结果进行公示。
教育部 2023-12-27
超星秦波涛:教学一体化平台,构建高校智慧教学与管理新生态
2021年5月21日-23日,第56届“中国高等教育博览会”(以下简称高博会)在青岛红岛国际会议展览中心隆重举行。本届展会以跨界聚合▪交叉融合为主题以推动高等教育高质量发展。慧聪教育网在展会现场采访到了超星集团副总经理秦波涛,他表示超星定位是教育信息化的整体服务商的角色,多年来一直专注于教育信息化领域,为高校教育信息化提供平台类的、资源类、服务类等类似的产品,今年的高教展超星主要推出了“教学一体化平台”,这一平台为学生的学习以及学校的管理提供了很大的便利。
慧聪教育网 2021-06-07
热议二十大 | 管培俊:科教兴国新征程与高等教育的使命
举世瞩目的中国共产党第二十次全国代表大会胜利闭幕。习近平在大会上作的题为《高举中国特色社会主义伟大旗帜 为全面建设社会主义现代化国家而团结奋斗》的报告,引发热烈反响。中国高等教育学会副会长管培俊撰文谈学习体会。
中国高等教育学会 2022-10-31
2022世界慕课与在线教育大会主会议议程来了!
世界慕课与在线教育大会旨在应对新一轮科技革命和产业变革为全球教育变革带来的挑战,更新教育理念、变革教育模式,迎接未来发展机遇。近年来,数字技术助力高等教育转型,推动了慕课和在线教育的创新与变革。
学堂在线教育研究 2022-12-07
东南大学能源与环境学院台式X射线衍射仪采购公开招标公告
东南大学能源与环境学院台式X射线衍射仪采购招标项目的潜在投标人应在东南大学采购中心网(https://dnzb.seu.edu.cn/)获取招标文件,并于2022年06月16日14点00分(北京时间)前递交投标文件。
东南大学 2022-05-27
推进校地融合发展 华中大与车谷携手共谱发展新篇章
为推进校地融合发展,2月13日上午,校党委书记李元元、校长尤政带领全体校领导班子成员,前往武汉经开区进行实地考察调研。武汉市委常委、武汉经开区工委书记刘子清,工委副书记、区长唐超陪同考察。双方聚焦经开新区·军山新城发展与规划,共商合作创新发展大计,同绘高质量发展新蓝图,共谱“二次创业”新篇章。
华中科技大学 2022-02-18
特高压±800kV直流输电工程电磁环境与电磁兼容预测及控制技术
特高压技术已成为直流输电技术的发展前沿。针对特高压±800kV直流输电工程的电磁环境与电磁兼容问题,提出了直流输电线路离子流场三维计算方法,参加制定了±800kV特高压直流输电线路的电磁环境指标限值;提出了换流站阀厅电磁屏蔽效能要求以及阀厅搭接技术要求;提出了特高压输电线路对邻近无线电台站和输油输气管道的电磁影响指标限值及防护措施;提出了直流接地极布置的主要技术方案和改善跨步电压的技术措施,评估了入地电流对邻近变电站变压器的直流偏磁影响,提出了抑制变压器直流偏磁的主要措施。研究成果应用于云南-广东、向家坝-上海、锦屏-苏南±800kV特高压直流输电示范工程建设。参与研究的成果“特高压±800kV直流输电工程”获2017年度国家科学技术进步奖特等奖,华北电力大学作为项目主要完成单位排名第15,齐磊教授作为主要完成人排名第30。
华北电力大学 2021-02-01
二甲苯分馏单元C8A资源配置与运行操作优化技术 开发
由于装置改造,现有芳烃二甲苯生产装置多存在多塔联合处理具有不同组成分布的原料情况,由于每个精馏塔具有不同分离性能,为使得所需处理原料与处理装置的分离特性相匹配,必须对各装置处理负荷进行合理分配,才能使节能优化成为可能并实现之。该项目在对二甲苯生产装置深入了解的基础上,完成了对装置生产过程热力学分析的研究,并研究了二甲苯精馏过程进料状态、塔内操作条件等变化对装置生产能力和能耗的影响,建立了二甲苯分馏装置的机理模型,定量分析了影响装置生产能力和能耗的因素,对三个精馏塔开展C?A资源离线优化配置进行了系统的研究,通过合理分配三台分馏塔的处理量,优化进料组成,在保证邻二甲苯产量和质量要求的前提下,达到装置节能降耗的目的,为装置实现各股C?A资源在上述三塔之间的合理分配提供了理论依据和现场指导。该项目建立了新老二甲苯分馏装置生产性能相匹配的进料分配技术应用平台,该平台可以针对不同的C?A进料量及组成情况,对二甲苯分馏装置的进料配置进行整体优化,给出C?A原料在各塔的分配,用于指导生产操作,实现各股C?A资源在新老装置中负荷的合理分配,降低二甲苯分馏塔能耗,同时在C?A资源及市场供求允许的情况下确保合适的产品要求。
华东理工大学 2021-04-11
CSP流程低成本系列高强钢及半无头轧制关键技术与应用
根据国民经济发展建设在工程机械、汽车制造、油气输送管线建设、以及交通建设等对高强和超高强用钢的迫切需求,结合涟钢CSP短流程线装备、工艺的特点,为增强企业产品的竞争力并创造更高的经济效益和社会效益,在对已有技术充分消化吸收的基础上,通过产学研结合,开展了CSP流程低成本系列高强钢及半无头轧制关键技术与相关机理的系统性和创新性研究,并取得了突破,在相关工艺控制关键技术上形成了自主知识产权和技术诀窍,并成功地进行了系列高强钢和半无头轧制超薄规格产品的开发和大批量应用。
北京科技大学 2021-04-11
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