01. 成果简介 中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）是2012年在中东地区首先发现的一种新型冠状病毒，与严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）同属于β冠状病毒，能够引发严重的人类呼吸系统疾病。据世界卫生组织的最新统计表明，MERS-CoV已造成全球27个国家2428例感染，致死率高达35%。 MERS-CoV表面刺突蛋白（Spike）蛋白是病毒颗粒与细胞受体二肽基肽酶4（DPP4）作用的关键蛋白，也是MERS-CoV疫苗与保护性单克隆抗体研究的热门靶点。本项目团队在靶向刺突蛋白的高活性中和抗体筛选、鉴定、分子结构研究中取得了一系列突破。本团队在国际上首批报道了两株人源MERS-CoV中和抗体MERS-4与MERS-27，它们均能高效抑制假病毒与活病毒对体外培养细胞的侵染，在动物模型中也显示了很好的保护作用。该团队还综合运用结构生物学、生物化学以及病毒学研究方法阐明了这两株抗体识别Spike受体结合结构域（RBD）的不同位点，并阻断Spike与受体DPP4的结合。 本项目团队还利用一种稀有黑猩猩腺病毒AdC68为载体，搭载MERS-CoV表面全长的Spike蛋白，在转基因小鼠（hDPP4-KI）模型中，一次滴鼻免疫即可诱导产生长期保护性免疫反应，并完全预防小鼠感染或降低感染后的疾病进展速度。解决了目前研发的MERS-CoV疫苗大多需要进行多次免疫注射的复杂程序问题。进一步的抗体分析表明，免疫动物血清中含有广谱高滴度针对RBD的多克隆和单克隆中和抗体，能够有效阻断病毒与受体DPP4的结合，从而解析了其长期保护性免疫反应的分子基础和机制，为疫苗下一阶段进入大动物模型和人体临床试验做好了准备。                        MERS-CoV及其相关中和抗体和疫苗研究时间轴AdC68-S重组疫苗在hDPP4-KI转基因小鼠模型上的保护效果02. 应用前景 本项成果可应用于治疗或预防中东呼吸综合征冠状病毒的抗体药物及疫苗候选物。03. 知识产权 本项成果已申请4项发明专利，其中3项已授权。04. 团队介绍 本项目团队由生命学院实验室与医学院实验室联合组成，两位实验室负责人分别为清华大学生命学院和医学院教授、博士生导师，主要研究方向分别为结构生物学与病毒学，已发表国内外高水平学术论文数十篇，联合申请专利4项。05.合作方式 技术许可。06.联系方式 邮箱：zhangxinrui@tsinghua.edu.cn

【发 明 人】郭盛；段金廒；钱大玮；宿树兰 【摘要】 本发明公开了一种大枣叶活性提取物及其在制备防治肝损伤药物或保健品中的应用。本发明首次采用大孔树脂耦合聚酰胺树脂，然后通过制备液相制备大枣叶精制提取物，较传统的分离纯化方法分离效率更高，且分离得到的活性成分含量高，生物活性强，安全性高。经实验研究表明，大枣叶提取物可显著降低CCl4、D-GalN和乙醇所致肝损伤模型小鼠血清ALT、AST活性及肝组织MDA含量，增强肝脏SOD活性，对肝损伤具有很好的防治功效。因此大枣叶及大枣叶提取物有望开发成为新一代安全有效，用于防治肝损伤的药物或保健品，同时也为大枣叶废弃资源变废为宝及枣树资源综合利用提供了途径。

本项目基于前期在合成可降解聚氨酯、聚氨酯药物载体方面已取得的一些阶段性结果，发明了一种在泌尿系导管表面重构类似于人体抗菌肽天然免疫屏障的新型泌尿系管材。该装置属于医疗器械，适用于泌尿系疾病需要置入支架管或导管以预防感染、结石形成等多种临床状况。基于上述情况，该装置具有极高的临床价值；同时由于泌尿系植入物感染、结石形成等发病率高且上升趋势，因此该装置具有一定的经济效益与市场前景。 1.创新性： 1).跳出局部使用抗生素来控制导管相关泌尿系感染的思维定势，创新性地借鉴和模拟人体正常组织的天然免疫体系，在泌尿系导管表面利用泌尿系抗菌肽聚氨酯缓释体重构类似于人体的天然免疫屏障。有效避免了抗生素局部使用既无法降低导管相关生物膜的形成，而且会导致耐药菌株产生的严重问题。运用抗菌肽构建泌尿系导管表面天然免疫屏障的研究尚未见报道。 2).将制备新型水性含Gemini的可控生物降解聚氨酯作为抗菌肽类药物缓释载体，降低了聚氨酯载体材料的生产成本，减少了材料中残留溶剂产生的生物毒性，克服了现有聚合载体材料必须使用有机溶剂的难题，确保在装载抗菌肽时，其多级结构不因有机溶剂而被破坏，由此获得具有高活性的用于泌尿系统的抗菌涂层。这种新型的水性聚氨酯作为抗菌肽的载体优越性是现已有聚合物药物载体材料所不能媲美的，具有原创性。 2.先进性： 1).抗菌肽对比抗生素抗生物膜形成作用优势明显：抗菌肽作用于细菌细胞膜，导致膜通透性增大以穿透、杀灭细菌，细菌必须改变膜结构，即改变群组基因才能防御抗菌肽作用，而这几乎不可能；与抗生素相比，其具有抗菌谱广、抗菌机理独特、无耐药现象发生、适合局部使用等优点。 2).所选用抗菌肽组合均为人源性，且参与泌尿系抗感染天然免疫：对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、产气肠杆菌及阴沟肠杆菌均有明显抗菌活性，特别对革兰氏阴性细菌抗菌活性显著，甚至对于耐头孢类抗菌素的临床分离株大肠杆菌也表现出良好抗菌活性，抗菌肽均为人源性，且为小分子肽，在人类为高度保守基因序列，对人体细胞无毒害、均无免疫原性。 3).具备更加优越的全新抗菌肽装载技术：新型聚氨酯作为该类抗菌肽的载体优越性是目前已有聚合物药物载体材料不能媲美，前期研究已成功获得将各种疏水表面转变成亲水表面技术，表面极性提高，与聚氨酯材料粘结力显著提高，确保载有抗菌肽涂层与导管的表面能形成牢固粘结，完全实现新型可降解聚氨酯成功装载、缓释抗菌肽目的。 4).技术原创性强，占据同类产品技术制高点。 5).所涉及相关技术成熟，易于规模化生产，市场前景大。

在肿瘤的治疗过程中，基于单一生物靶标或途径的抗肿瘤药物在临床上已经得到广泛的应用(Nature.2004,432,294–297)。它们对特定的生物靶点或作用途径表现出较好的药效，并降低了药物副作用的风险(Nat.Rev.Drug Discov.2006,5,993–996)。然而，肿瘤是一种具有多种病因网络的复杂疾病。在很多情况下，当一种特定的靶标或路径被完全阻断后，肿瘤细胞会通过其它潜在的作用途径补偿这种改变，使作用效果大大降低，甚至消失。故现在普遍认为，作用于多个作用靶点的药物要比作用单一的药

成果与项目的背景： 目前，国内计量要求传感器的标定时间有效期为半年至一年，大型结构物称重系统涉及大量的千斤顶和重量传感器，工况恶劣复杂，在多次使用过程中会出现不同程度的磨损，千斤顶的内壁摩擦力和内腔泄露情况均会发生变化，国际上没有千斤顶的内壁摩擦力和内腔泄露完善的测量方法；同时重量传感器在使用过程中也会出现多种因素影响，其精度不能得到保证。需要一种装置对千斤顶和重量传感器随时进行标定。 技术原理： 千斤顶的内壁摩擦力和内腔泄露参数校验装置工作原理为，油泵出口开始工作，由计算机控制称重系统液压箱内部的两位两通电磁阀，使溢流阀分别独立工作，溢流阀的溢流压力根据用户的要求设定。当油泵压力稳定后，停泵，标准传感器压力信号数据减去压力传感器信号与千斤顶内腔面积乘积为千斤顶内腔摩擦力；标准传感器压力信号数据变化值为千斤顶内腔泄露参数。通过对不同的溢流阀的溢流情况交替控制，每次只有一个溢流阀工作，由于溢流阀的溢流设置不同，一次连接可以得到多个不同压力下的数据。重量传感器校验装置工作原理为，油泵出口开始工作，由计算机控制称重系统压力箱内部的两位两通电磁阀使溢流阀分别独立工作，溢流阀的溢流压力根据用户的要求设定。当油泵压力稳定后，停泵，标准重量传感器压力信号数据为千斤顶实际受力值，如果重量传感器与标准重量传感器的数据有偏差，偏差值为重量传感器误差，每次只有一个溢流阀工作，由于溢流阀的溢流设置不同，一次连接可以得到多个不同压力下的数据。 应用前景分析及效益预测： 该技术克服了现有技术的不足，提供一种大型结构物体称重系统的千斤顶和重量传感器的校验装置，可以快速、便捷地进行千斤顶内壁摩擦力、千斤顶的内腔泄露特性和对重量传感器进行校验。本装置包括油泵、千斤顶、连接在所述的油泵出、回油口和千斤顶进、出油口之间的其上装有压力传感器的千斤顶下腔油管、上腔油管，一个液压箱内设置有其上分别装有两位两通电磁阀的至少四个控制管路，所述的每一控制管路的入口分别与所述的千斤顶下腔油管相连通并且其出口分别与相应的其上分别装有一个溢流阀的溢流管的入口相连通，所述的每一溢流管的出口与所述的千斤顶上腔油管相连通，所述的千斤顶、一个称重重量传感器、一个标准重量传感器从上至下依次设置在一个支架内，一个现场巡检仪分别通过电磁阀控制电缆、传感器电缆与所述的每一两位两通电磁阀、标准重量传感器、压力传感器相连或者分别与所述的每一两位两通电磁阀、标准重量传感器、称重重量传感器相连，所述的现场巡检仪通过信号网络电缆读取所述的每一传感器的输出信号并将其进行模数转换后传递给一个计算机，所述的计算机读取并存储所述的现场巡检仪传输的数据信号并通过所述的现场巡检仪将开关控制信号传输给所述的每一两位两通电磁阀。该装置可以快速、便捷地进行千斤顶内壁摩擦力、千斤顶的内腔泄露特性和对重量传感器进行校验。 应用领域： 海洋石油生产的超大型机电装备，涉及大型结构物建造过程的称重技术、连续顶升、移位、装船及海上安装技术 技术转化条件（包括：原理、设备、厂房面积的要求及投资规模）：具体面谈。

酿酒酵母是目前合成生物学领域研究最为广泛的微生物底盘细胞之一，但作为Crabtree阳性菌株，其溢流代谢导致副产物乙醇代谢通量过高而生物质得率较低。非发酵碳源可有效维持细胞线粒体的完整性，从而最大程度限制乙醇的刚性通量，保障萜烯生物合成所需的高能耗和辅因子平衡。

氨是一种无碳的氢能载体，具有高能量密度（4.32 kWh L -1

研制一种振动式电脉冲沉积装置，可以在空气中直接在金属及合金表面沉积厚度达100mm的铝化物微晶涂层。涂层表面光滑，具有微晶结构，涂层与基体具有冶金结合。涂层具有优异的抗氧化、抗硫化性能和耐磨损性能。操作简便，既可以手工操作，也可以实现机械化涂覆。在Cr5Mo、Cr9Mo及不锈钢表面沉积了厚度达100mm的铝化物微晶涂层，具有优异的抗氧化、抗硫化性能和耐磨损性能。可获得厚度达100mm的铝化物微晶涂层，具有优异的抗氧化、抗硫化性能和耐磨损性能。可以在空气中直接涂覆。

“智能物联大数据分析决策系统”是以复杂装备及过程在工程现场的指挥决 策为需求、以对大规模运行工况进行智能化分析与决策作为切入点、以对使用先 进物联手段获取到的装备过程运行监测数据进行采集、处理、分析、呈现、交互 等为途径，完成了 “大规模的系统装备运行监测数据的完整实时存储与检索”“大 数据环境下运行监测数据的智能分布式交互处理”“利用运行监测数据深度解析 直观呈现系统装备运行状况”“具有多层级特征的系统装备运行监测数据的云架 构服务平台”等系统性研究，研发了一系列具有自主知识产权的智能物联大数据 分析决策关键技术，以此为基础申请了 53项发明专利（其中授权21项），发展 成为了相应的方法体系，并在航天测试发射任务、智能消防综合服务、热轧无人 化行车生产、机电设备安装调试及运维等多类对象及场景中进行了指挥控制、在 线监测、诊断评估、决策支持等方面的系统级应用。成果针对系统装备运行提供了智能化的决策和监控手段，为系统装备运行工 况监测和运行机理认识和发现形成了完备的数据基础和先进的技术支撑。

“智能物联大数据分析决策系统”是以复杂装备及过程在工程现场的指挥决 策为需求、以对大规模运行工况进行智能化分析与决策作为切入点、以对使用先 进物联手段获取到的装备过程运行监测数据进行采集、处理、分析、呈现、交互 等为途径，完成了 “大规模的系统装备运行监测数据的完整实时存储与检索”“大 数据环境下运行监测数据的智能分布式交互处理”“利用运行监测数据深度解析 直观呈现系统装备运行状况”“具有多层级特征的系统装备运行监测数据的云架 构服务平台”等系统性研究，研发了一系列具有自主知识产权的智能物联大数据 分析决策关键技术，以此为基础申请了53项发明专利（其中授权21项），发展 成为了相应的方法体系，并在航天测试发射任务、智能消防综合服务、热轧无人 化行车生产、机电设备安装调试及运维等多类对象及场景中进行了指挥控制、在 线监测、诊断评估、决策支持等方面的系统级应用。 成果针对系统装备运行提供了智能化的决策和监控手段，为系统装备运行工 况监测和运行机理认识和发现形成了完备的数据基础和先进的技术支撑。其技术 发明应用效果好、创造性突出，达到国内领先的水平，具有广阔的市场应用前景。