项目简介 克里哩替尼(C rizo tinib)，化 学名为3-[(R)-1-  (2,6－ 二氯  

1. 痛点问题 在传统精细化工生产中，特别是生物-化学级联法生产手性药物中间体过程中，存在酶与金属组合催化剂效率低从而导致手性药物中间体制造成本高、纯度低的痛点问题。目前，工业上应用于生物-化学级联反应的催化剂主要是固定化酶和固定化金属催化剂的简单组合，由于酶催化与金属催化反应条件不匹配，易造成催化剂失活。原有解决方案为将酶催化与金属催化分多步进行，存在能耗物耗大、流程复杂、环境不友好、制造过程不绿色等弊端。在“碳中和”目标下，开发绿色高效的新型药物中间体催化剂，将为解决行业现有的痛点问题提供有效途径。 2. 解决方案 针对药物中间体、农药中间体生产领域存在的问题，开发了一种新型药物中间体催化技术，构建在常温条件下同时具有高效酶催化和金属催化活性的高分子-酶-金属亚纳米团簇复合催化剂，实现了重要手性药物和农药中间体的绿色高效合成，解决了化工生产中生物-化学级联反应效率低的痛点问题，使多步的级联反应在一锅中高效进行，简化流程、提高时空产率，并减少了生产的能耗与三废的产生。

上海科技大学免疫化学研究所和中国科学院上海药物研究所组成的抗2019-nCoV病毒感染联合应急攻关团队，由蒋华良院士和饶子和院士领衔、20余个课题组参与，团队利用前期抗SARS药物研究积累的经验，开展抗2019-nCoV药物研究。 饶子和/杨海涛团队快速表达了2019-nCoV水解酶（Mpro）并获得了高分辨率晶体结构，在此基础上，联合小组综合利用虚拟筛选和酶学测试相结合的策略，重点针对已上市药物以及自建的“高成药性化合物数据库”和“药用植物来源化合物成分数据库”进行了药物筛选，迅速发现了30种可能对2019-nCoV有治疗作用的药物、活性天然产物和中药，建议在2019-nCoV感染肺炎患者临床治疗中予以考虑和关注。 研究团队后续将继续深入开展针对性的抗2019-nCoV活性测试，为临床研究和治疗提供更加直接的指导。 应急攻关团队已经完成了肉桂硫胺等公斤级合成工艺，制剂工作正在进行；环孢菌素A的胶囊制剂制备工艺也已经完成；其它部分药物的合成工艺探索也已完成。联合团队表示欢迎相关企业和研究机构与他们合作，共同抗击2019-nCoV。

“NMT界乔布斯”许越先生推荐创新平台 中关村NMT产业联盟推介成员单位创新产品 “全球抗疫，人人有责”   推出背景： 中国的疫情目前已得到有效抑制，但全球的疫情形势依旧严峻。在这种情况下，中国尽全力向世界各国分享抗疫的经验和成果，这充分显示出大国的奉献与担当，同时彰显了为人类命运的共同繁荣而奋斗的精神。 但大家也清醒地认识到，与新冠肺炎的科技斗争才刚刚拉开序幕，未来任重道远，尤其是在研究技术及方法的竞争上更是世界各国竞争的焦点！ 作为中国的高新技术企业，中关村NMT联盟的会员单位，旭月（北京）科技有限公司充分响应国家对于生物安全的政策。在短时间内，利用20多年的技术积累，为抗击新型冠状病毒肺炎隆重推出： 《NMT抗新冠病毒药物筛选仪》系列产品！   应对挑战： 1）安全性：NMT是用于研究活体材料的生理环境，其所检测的Na+、H+、K+、Cl-等与细胞能量代谢、细胞凋亡、细胞形态维持等生理过程直接相关。 2）有效性：NMT可实现活体组织层面研究，结果更贴近体内的真实药效结果。 3）耐药性：耐药性的重要机制之一，是病毒改变了其所处的微环境，影响药物发挥作用,而组成微环境的pH（H+）及相关Ca2+信号，正是非损伤微测技术研究对象。 分类及用途： 1）《NMT抗新冠病毒药物筛选仪》（型号：NMT-DSV-100） 基于底层核心NMT技术，以及成熟的技术解决方案，让科研人员可以马上投入相关科研创新工作。   2）《NMT抗新冠病毒药物筛选仪》（型号：NMT-DSV-200） 基于底层核心NMT技术，结合自身科研兴趣，以及其它相关技术参数，在我方技术人员协助下形成技术解决方案，让科研人员建立更具独有创新特色的实验平台。 《NMT抗新冠病毒药物筛选仪》（型号：NMT-DSV-100）  应对挑战： 1）安全性：NMT是用于研究活体材料的生理环境，其所检测的Na+、H+、K+、Cl-等与细胞能量代谢、细胞凋亡、细胞形态维持等生理过程直接相关。 2）有效性：NMT可实现活体组织层面研究，结果更贴近体内的真实药效结果。 3）耐药性：耐药性的重要机制之一，是病毒改变了其所处的微环境，影响药物发挥作用,而组成微环境的pH（H+）及相关Ca2+信号，正是非损伤微测技术研究对象。 用途： 基于底层核心NMT技术，以及成熟的技术解决方案，让科研人员可以马上投入相关科研创新工作。 参数 1.基本功能： 1.1针对抗新冠病毒药物筛选研究设计 1.2活体、原位、非损伤检测 1.3可检测指标：H+、K+、Na+、Ca2+、Cl-、O2、H2O2 2.性能： 2.1自动化操作 2.2长时间实时和动态监测 2.3无需标记 2.4立体3D流速检测 3.软件： 3.1imFluxes智能软件，可直接检测、输出离子分子的浓度与流速 《NMT抗新冠病毒药物筛选仪》（型号：NMT-DSV-200） 应对挑战： 1）安全性：NMT是用于研究活体材料的生理环境，其所检测的Na+、H+、K+、Cl-等与细胞能量代谢、细胞凋亡、细胞形态维持等生理过程直接相关。 2）有效性：NMT可实现活体组织层面研究，结果更贴近体内的真实药效结果。 3）耐药性：耐药性的重要机制之一，是病毒改变了其所处的微环境，影响药物发挥作用,而组成微环境的pH（H+）及相关Ca2+信号，正是非损伤微测技术研究对象。 参数 1.基本功能： 1.1针对抗新冠病毒药物筛选研究和研发设计 1.2活体、原位、非损伤检测 1.3可检测指标：H+、K+、Na+、Ca2+、Cl-、O2、H2O2 1.4可实时监测和记录检测时的环境参数：温度、湿度、大气压、海拔、经纬度 1.5配备新指标拓展功能 2.性能： 2.1自动化操作 2.2长时间实时和动态监测 2.3无需标记 2.4立体3D流速检测 3.软件： 3.1imFluxes智能软件，可直接检测、输出离子分子的浓度与流速，以及检测时的环境参数

该研究主要通过铑催化的不对称转移氢化非对映选择性地构筑两种氨基氯代醇2和3（上图），然后经过简单的碱处理过程可得到关键的氨基环氧中间体。与此前一些还原策略相比较，该合成方法极大地提高了合成效率和非对映选择性(转化数TON高达4900，非对映选择性高达99:1)。从这两个关键中间体出发可以合成一系列的抗HIV蛋白酶抑制剂类药物，例如阿扎那韦(Ataz

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)和三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是两种截然不同的肿瘤类型，据之前统计和预测，2018年仅在美国两者合计有大于7万例新增病例，并导致超过1.6万人死亡（American Cancer Society 2018 Facts and Figures）。MM起源于恶性浆细胞增殖, 而TNBC则是一种由缺乏雌激素、孕酮和HER2受体导致的对大多数激素疗法具有耐药性的高度转移性乳腺癌。尽管MM和TNBC在生理表现或目前的药物干预方面没有明显的相似之处，但它们都依赖于26S蛋白酶体功能来维持正常的肿瘤生存。这一依赖性也成为了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已经批准bortezomib、carfilzomib和ixazomib等数个蛋白酶体抑制剂以治疗MM，但这类药物的使用通常会导致癌症耐药性与复发，最终使治疗失败，因此亟需开发克服耐药的新的治疗方法。  26S蛋白酶体在其不同的亚基上有>300个保守的磷酸化位点，但参与相关修饰的激酶和磷酸酶还远未获得充分研究。美国UCSD的Dixon课题组之前研究发现双特异性酪氨酸磷酸化调控激酶2（DYRK2）是一个蛋白酶体调控激酶（X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016)）。它磷酸化蛋白酶体RPT3亚基上的Thr25位点，增强蛋白酶体活性；抑制这一磷酸化过程则显著降低蛋白酶体活性，进而导致TNBC小鼠异种移植模型中肿瘤细胞周期进展受阻、生长减缓（S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018)）。本工作验证了蛋白酶体调节因子DYRK2作为多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的治疗靶标的可行性，并报道了一种高效、高选择性的DYRK2小分子抑制剂，在细胞与动物水平验证了该分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶体调节因子这一新颖的机制，该小分子抑制剂可以克服多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌对蛋白酶体抑制剂产生的耐药性。该工作表明靶向26S蛋白酶体调节因子有望成为针对多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的新治疗策略，为克服肿瘤耐药性难题提供了新的思路。目前，雷晓光、肖俊宇课题组正在与北大人民医院路瑾医生的团队紧密合作，进一步积极推进针对临床中多药耐药的多发性骨髓瘤的转化医学研究与临床前候选药物开发。

华中科技大学同济药学院李华教授、沈阳药科大学无涯学院陈丽霞教授、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心李行舟研究员等组成联合攻关小组，就新型冠状病毒肺炎疫情，开展了抗新冠病毒潜在药物的筛选研究工作。利用药物重定位策略，在已有药物中寻找对抗新冠病毒的治疗药物是对抗疫情的有效手段和当务之急。研究表明，冠状病毒nsp3编码的木瓜样蛋白酶(papain-like protease，PLP)在病毒基因组复制及逃避宿主抗病毒天然免疫中发挥重要作用，是药物开发的良好靶点。PLP不仅具有蛋白水解酶活性，同样具有去泛素化酶（DUB）活性，PLP利用其蛋白水解酶活性及DUB活性通过一系列的分子机制逃避宿主抗病毒免疫反应，抑制干扰素表达；它是除了冠状病毒3CL水解酶之外，另一个冠状病毒感染人类所必需的重要蛋白。攻关小组目前正在寻找更多可能抑制新冠病毒的药物靶点，也将继续进行深入的抗新冠病毒活性测试，为后续抗新冠病毒肺炎药物的基础和临床研究提供更多指导信息。

阿匹沙班 (Apixaban) 是一种新一代的口服抗血栓药物，在众多凝血因子Xa的抑制剂中， 表现出高度的选择性、良好的生物利用度和高效的治疗效果，其性能大大优于雷扎沙班，用于 治疗深静脉血栓和肺栓塞在内的静脉血栓。该药最先由百时美施贵宝公司发现，2007年辉瑞公 司与百时美施贵宝公司达成协议共同参与该药的研发，目前销售市场良好。此外，阿匹沙班也 在研究用于预防心房颤动病人的中风预防，急性冠状动脉综合征病人的心脏发病二级预防。 华东理工大学研发出了一条新的阿匹沙班的全合成路线，克服了原有路线收率较低和使用 昂贵含碘有机试剂及其它昂贵辅助试剂 (例如5-溴戊酰氯、Li2CO3、CuI、Cu(PPh3)3Br和CsCO3 等) 所造成成本高的缺陷，提供一种低成本、高收率、操作简便的制备方法。该路线获得中国 发明专利授权。 所开发的阿匹沙班合成路线的优点在于： 1. 完全改变国际上原有的药物化学路线，所有原材料都立足于国内； 2. 合成路线设计合理，反应步骤简洁，避免使用有机碘化物、5-溴戊酰氯、Li2CO3、 CuI、Cu(PPh3)3Br和CsCO3等的昂贵试剂的使用，大大降低了成本； 3. 操作简便，易于规模化生产。

来那度胺 (Lenalidomide) ，由美国Celgene公司研发，于2005年获美国FDA批准上市。本品 是一种免疫调节药物，通过激活T淋巴细胞，具有更强的血管生成抑制和免疫调节作用，主要 用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症。所开发的来那度胺合成路线，所有原材料都立足于国内，反应步骤简洁，操作简便，无昂 贵的辅助试剂，易于规模化生产。

浙江工业大学张文教授团队正攻关浙江省科技厅关于2019-nCoV应急科研项目，与浙江省疾病预防控制中心合作，帮助解决目前针对新冠肺炎无特效药的临床问题。张文教授团队自2014年H7N9禽流感疫情发生以来，就开始研究流感和冠状病毒致病机制，以及针对病毒的靶向药物开发。 张文团队早在2014年开始，就陆续开展针对SARS-CoV、MERS-CoV、塞卡、埃博拉（CoV）冠状病毒，以及H7N9甲型流感病毒、某些H1N1亚型甲型流感病毒的抗病毒药物研发。他们发现，在这些病毒入侵的宿主细胞，有种丝氨酸蛋白酶TMPRSS2（Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶（TTSP）），它可能就是我们要找的“魔术剪刀”，换个角度来说，也就是一个极佳的抗病毒药物靶点。2017年，张文团队在公开发表的文献（Biochimie, 2017, 142, 1-10）中，对冠状病毒侵入宿主细胞进行病毒复制的过程进行了详细阐述。 SARS-CoV冠状病毒进入宿主细胞可能通过的两个途径：途径1，冠状病毒与宿主细胞受体（对2019-nCoV的受体是血管紧张素转化酶II，ACE2）结合，以內吞的形式进入宿主细胞，形成胞内体，在这过程中刺突蛋白被组织蛋白酶活化。由于胞内体pH值下降致使病毒包膜与胞体内膜的融合，并将病毒遗传基因RNA释放到胞浆中，然后进行RNA转录、复制和转录。新的病毒RNA被转运至内质网、高尔基体中间部位组装的地方。在这里由宿主细胞合成的无活性的刺突糖蛋白（spike protein）必须由丝氨酸蛋白酶TMPRSS2剪切为有活性的片段，包装在病毒上。然后，RNA和结构蛋白组装并发芽成囊泡；囊泡被转运到细胞表面并在TMPRSS2帮助下释放。途径2，刺突糖蛋白（spike protein）可以在细胞表面在TMPRSS2帮助下被激活，导致病毒膜与宿主细胞质膜融合。TMPRSS2在高尔基体或质膜上，无论是在病毒组装过程中还是在附着和释放过程中，都发生了对刺突糖蛋白的剪切，这也确保了新病毒的活性。TMPRSS2激活SARS-CoV会干扰干扰素诱导的跨膜蛋白（IFITMs）对SARS-CoVS的抑制作用，IFITMs是一类干扰素诱导的宿主细胞蛋白，可抑制几种包膜病毒进入。 所获得的证据表明，TMPRSS2在SARS-CoV感染中发挥着重要作用。团队前期研究发现TMPRSS2基因组里有一段序列能特异性地与团队优选的合成小分子先导化合物作用，下调TMPRSS2基因表达，从而在宿主细胞中能抑制病毒复制、增殖。图2为团队筛选的部分小分子化合物。团队正加快新冠肺炎防治药物科研攻关的研究进程，争取在2020年3月-12月在新结构分子和老药筛选方面有阶段性实质成果，为疫情防控阻击战贡献工大力量。