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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
喜迎二十大 | 管培俊:高质量的高等教育是亿万人民的期待
我们热切地期望二十大之后,我国高等教育的发展实现新的历史性跨越。
人民政协报 2022-10-12
一种石墨烯-碳纳米管复合全碳超轻弹性气凝胶及其制备方法
本发明公开了一种石墨烯-碳纳米管复合全碳超轻弹性气凝胶及其制备方法。它包括以下步骤:(1)将1重量份的氧化石墨烯分散于10~4000重量份的水中形成氧化石墨烯分散液;(2)将1重量份碳纳米管分散于5~4000重量份的氧化石墨烯分散液中,得到氧化石墨烯-碳纳米管分散液;(3)将氧化石墨烯-碳纳米管分散液进行冷冻干燥或超临界干燥,得到氧化石墨烯-碳纳米管复合气凝胶;(4)将氧化石墨烯-碳纳米管复合气凝胶采用化学还原法还原或高温热还原法还原,得到石墨烯-碳纳米管复合全碳超轻弹性气凝胶。本发明的工艺简单,过程绿色环保,所得到的全碳超轻气凝胶具有低密度、高导电率、高比表面积、弹性温度范围广等优点。
浙江大学 2021-04-11
一种阈值电压可调的薄膜晶体管作为非易失性存储器的用途
本发明公开了一种阈值电压可调的薄膜晶体管作为非易失性存储器的用途,薄膜晶体管的顶栅、阻挡层、存储层、隧穿层及沟道层构成了顶栅型存储器;薄膜晶体管的沟道层、底栅氧化层及底栅构成了底栅型TFT。通过对顶栅型存储器进行操作实现非易失性存储器的“编程/擦除”操作,通过对底栅型TFT进行操作实现非易失性存储器的“读”操作。“编程/擦除(Program/Erase,P/E)”和“读”操作的分离,提升了存储器的存储窗口、可靠性以及工作速度等的性能。
东南大学 2021-04-11
一种去除甲醛用天然沸石负载CuO纳米管复合材料的制备方法
本发明属于材料制备领域,具体为一种去除甲醛用天然沸石负载CuO纳米管复合材料的制备方法。首先,用盐酸对天然沸石进行处理,并水浴加热,搅拌、过滤、洗涤、干燥,热处理后制备出性能稳定的天然沸石,然后,结合浸渍工艺将天然沸石浸渍在氯化铜溶液中,以四甲基乙二胺为络合剂,CTAB为软模板,葡萄糖为还原剂,采用水热法制备天然沸石负载Cu纳米线,最后,采用热处理法制备天然沸石负载CuO纳米管复合光催化材料。该工艺过程简单,成本低,便于实现,制备的天然沸石负载CuO纳米管复合材料比表面积大,易于回收,吸附降解性能好。
天津城建大学 2021-04-11
一种具有共振隧穿结构电子阻挡层的发光二极管
本发明公开了一种具有共振隧穿结构电子阻挡层的发光二极管,包括:由下而上依次设置的衬底、n型氮化物层、多量子阱层、电子阻挡层、p型氮化物层、p型氮化物欧姆接触层,所述n型氮化物层上设置的n型电极和所述p型氮化物层上设置的p型电极;其中电子阻挡层由由下而上依次设置的p型掺杂氮化物势垒层,非掺杂氮化物势阱层、利用共振隧穿效应增大空穴透过率的非掺杂势垒层联合
东南大学 2021-04-14
一种具有双掺杂多量子阱结构的紫外发光二极管
本发明公开了一种具有双掺杂多量子阱结构的紫外发光二极管,包括:由下至上依次设置的衬底,AlN中间层、非掺杂AlGaN缓冲层、n型AlGaN层、双掺杂的AlxGa1?xN/AlyGa1?yN多量子阱有源区、AlzGa1?zN电子阻挡层,其中z>y>x,p型AlGaN层和透明导电层,在n型AlGaN层和透明导电层上分别设置的n型欧姆电极和p型
东南大学 2021-04-14
一种基于分形维数的碳纳米管分散状态的数值化表征方法
本发明属于纳米复合材料制备及应用领域,具体公开了一种基 于分形维数的碳纳米管分散状态的数值化表征方法。该方法首先通过 获取分散体系中碳纳米管分散状态的扫描电镜图片,然后采用图像处 理软件(ImageJ)将所得扫描电镜图片进行二值化处理,再提取出图片中 单根碳纳米管或者碳纳米管团聚体的边界轮廓,最后利用盒子算法计 算处理后图片的分形维数,所得的分形维数值即是对碳纳米管分散状 态中丰富信息的定量化描述,从而实现分散体系中
华中科技大学 2021-04-14
喹噁啉类三种兽药的食品安全性评价与风险管控技术
该项目2016年获得湖北省科技进步一等奖。由于乙酰甲喹和喹烯酮尚未确定每日允许摄入量(ADI)、残留标识物(MR)和靶组织(TT),未能制订最高残留限量(MRLs)和休药期(WP),喹乙醇仅有猪肌肉暂定MR及MRL,这三种药物一直没有科学的食品安全标准和风险管控技术,消费者健康受到威胁。 该项目主要创新如下: 1、针对代谢资料缺乏、无MR等问题,在猪、鸡和鲤开展放射示踪研究,鉴定出代谢物33种,发现残留物20种,阐明了代谢机制、残留消除规律及种属差异,确定了MR及TT,为有害残留的风险评估与管控提供了翔实、科学的基础数据。 2、针对毒理资料缺乏、无MRLs等问题,开展全面、系统、深入的毒理和暴露评估研究,揭示药物的毒性和毒作用特点,阐明量-效、时-效关系,确定了ADI,制订MRLs 18个、休药期6个,为有害残留的风险管控与交流提供了理论依据。 3、针对缺乏新型、高效检测技术的问题,自主研制残留物的标准品17种,建立定量/确证分析方法9种,发明快速检测的核心试剂22种,创制基于抗体的高效检测试剂盒6个,为有害残留的风险管控提供了技术支撑。 发现的代谢物和残留物,自主研制的标准品、检测方法及其标准,发明的快速检测核心试剂及试剂盒,填补了国内外空白,提升了兽医兽药科技的自主创新能力。喹乙醇新MR的发现改正了国际食品法典委员会以往推荐的错误标准。 成果完成时间:2012年
华中农业大学 2021-01-12
一种用于薄膜太阳能电池的碳基光子晶体背反射器及其制备方法
本发明公开了一种用于薄膜太阳能电池的碳基光子晶体背反射器,由两种结构不同的光子晶体叠加构成,其结构为[A/B]mAE[C/D]nC,其中A;B;C;D;E的厚度分别为d1=50nm,d2=100nm,d3=70nm,d4=140nm,d5=120nm,m;n为两种光子晶体的周期数,m取3,n取4。其制备方法是:RF-PECVD法在普通载玻片上交替沉积a-Si:H和a-C薄膜。本发明的碳基光子晶体背反射器,具有一维光子晶体全角反射,可实现600—1300nm光波段平均75%的反射率,增加光波在太阳能电池吸收层中的传播光程,提高光子利用效率,增加光电流密度和光电转换效率。制备工艺简单。
河北师范大学 2021-05-03
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