治疗肺纤维化 1.6 类化药盐酸多西环素的临床研究
该项目通过建立四种不同致病因素(包括博来霉素、百草枯、二 氧化硅和脂多糖加香烟提取物)诱导的肺纤维化动物模型,实验结果 表明多西环素可明显降低肺纤维化模型动物的肺系数,改善肺组织纤 维化程度,降低肺纤维化病理评分及肺组织中胶原的含量,降低慢性 炎症介导的肺纤维化模型小鼠血清中炎症因子 TNF-α、TGF-β1、IL- 4 的含量,增加 IFN-γ的含量。除此之外,多西环素还可以增加肺纤 维化模型小鼠的体重,改善模型小鼠的生存状态,显示出多西环素对 肺纤维化具有很好的治疗效果,且毒性和副作用均较低。 课题组研究发现多西环素可通过抑制气道和肺上皮细胞转录因 子 Twist1, Snail, Slug 和间质细胞标记物 Vimentin 的表达,并增加 E-cadherin 的表达,从而使上皮细胞维持其原有极性和紧密连接,抑 制细胞骨架重塑,从而抑制其向肌成纤维细胞的转变和活化,减少细 胞外基质的分泌及其在肺间质的过度沉积,进而抑制肺纤维化的病理 过程。本项目药理机制有一定的深入研究,已申请了专利(专利号 201410514986.4)并完成临床前实验,获得了临床试验批件(批件号: 2017L01323) 技术创新点: 1)目前肺纤维化上市药物疗效不甚理想,急需开发新型有效药 物, 多西环素在临床前研究中表现出良好的抗肺纤维化效果,开发 潜力很大。2)多西环素本身即为抗生素,可达到抗感染、抗炎与抗组织纤 维化的多重功效。 3)与其他治疗肺纤维化药物相比,多西环素毒副作用低,患者 依从性好。 4)该类化合物合成方便,生产工艺成熟,可快速的投入生产并 获得高效制剂。 市场应用前景: 近年来肺纤维化的发病率不高(8/10 万人),但一直呈现上升趋 势。肺纤维化患者从出现呼吸道症状到呼吸窘迫死亡的中位生存时间 仅为 28.2 个月,从诊断建立到死亡的平均生存时间为 3.2~5 年, 肺纤维化 5 年病死率超过 40%,其自然缓解相当罕见(<1%),甚至 比某些恶性肿瘤死亡率还高。从这些数据可以看出,肺纤维化已经给 我国人民的生命健康造成严重的不良影响。目前治疗肺纤维化的上市 药物仅有吡非尼酮和尼达尼布两种,吡非尼酮 2015 年全球销售额为 5.63 亿美元,2016 年第一季度该药销售额为 1.78 亿美元。尼达尼布 于 2015 年被纳入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特发性肺纤维化诊治国际循证 指南的推荐用药,当年销售额达 3 亿欧元,2016 年尼达尼布的销售 额翻倍达到 6.13 亿欧元,2017 年上半年达到 4.29 亿欧元。这两种药 物都是由国外研发销售,目前国内临床上需要开发疗效佳、安全性较 好、自主知识产权的治疗肺纤维化药物,因此盐酸多西环素市场前景 良好。 合作方式及条件: 希望进行专利转让,或者与投资者共同开发,申报临床试验批件, 并进行临床研究。 已获得的知识产权: 多西环素的应用(治疗肺纤维化)(专利号:201410514986.4 ) 本项目已获得新药临床批件,批件号码为 2017L01323。
南开大学
2021-04-13