主要是利用传统的细胞分子生物学技术以及基因修饰的小鼠疾病模型，对有限的几个胆酸相关蛋白进行研究，进展缓慢。迄今为止还从未有在蛋白质组水平上全面发掘可以和胆酸分子相互作用的靶标蛋白的研究，而化学蛋白质组学方法的发展与应用为解决这一问题提供了理想的技术平台。首次以天然胆酸分子结构为基础，设计了一系列可以模拟其生物学功能的光交联胆酸分子探针，然后结合定量蛋白质组学技术，在活细胞水平上全面探寻了哺乳动物体内可以和胆酸分子特异性结合的潜在蛋白靶点，并从生化水平上进行了验证。

本发明提供一种人胰岛素样生长因子结合蛋白7突变蛋白，含有Arg198Ile/His200Phe的突变，具有SEQ ID NO.1的氨基酸序列。是从人结直肠癌细胞系SW480cDNA文库中选出igfbp7基因编码序列，然后构建到原核表达载体pET28a质粒中，使其能够在大肠杆菌菌株BL21中表达IGFBP7蛋白。在该表达载体的基础之上，构建人胰岛素样生长因子结合蛋白7突变蛋，转化BL21后表达纯化突变蛋白，指出IGFBP7与胰岛素结合的关键位点。本发明提供的突变蛋白，制备方法步骤简单可行且成功率较高，该蛋白与胰岛素的结合能力有明显降低，从而可以抑制胰岛素抵抗，可在制备治疗2型糖尿病药物中应用。

已有样品/n注射用紫杉醇（白蛋白结合型）采用纳米结晶技术使疏水性紫杉醇 与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂。利用白蛋白天然的独特转运机制 (gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更多分布于肿瘤组织，达到更高肿瘤细 胞内浓度。白蛋白紫杉醇的溶解更快，游离紫杉醇浓度的达峰时间更早， 更快分布到组织。白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的 10 倍，AUC 约为 3 倍 。具有“三高一低”（高剂量、高肿瘤组织分布、 高疗效、低毒性）和使用方便（无需抗过敏预处理、无需特殊输液装置、 30 分钟可完成输

研究人员运用生物信息学分析叠加肝癌队列标本验证证实CACYBP在肝癌组织中高表达，且高表达CACYBP的肝癌病人总生存时间及无疾病进展时间更短，预后更差；而通过体外细胞实验及小鼠模型发现缺失CACYBP的肝癌细胞株在体内和体外的生长增殖能力显著减弱。为了研究CACYBP调控肝癌生长的分子机制，研究人员利用串联亲和纯化连用质谱技术，首次鉴定出环指蛋白41（RNF41）与CACYBP相互作用，并通过泛素化实验及放线菌酮追踪检测证实RNF41为CACYBP上游特异的E3泛素连接酶，在肝癌细胞中促进CACYBP的降解，且两者在肝癌组织中的表达呈显著负相关。进一步研究发现，CACYBP促进Ser10磷酸化使P27Kip1存留在胞浆中，从而加速细胞周期，促进肝癌细胞生长增殖，而RNF41对这一过程具有抑制作用。       该研究结合生物信息学分析、肝癌队列标本、细胞功能及分子机制验证，一方面揭示了CACYBP促进肝癌生长增殖的上下游分子机制，另一方面为开发新型肝癌诊疗靶点提供了理论依据。

蛋白

组蛋白甲基转移酶（EZH2）因其功能异常导致肿瘤的发生发展而成为极具潜力的肿瘤治疗靶点。目前EZH2抑制剂仅抑制自身甲基转移酶活性，无力应对其非催化功能驱动的致癌活性。研发靶向EZH2的蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC)分子以及分子胶，以实现EZH2的致癌活性的完全阻断并克服当前双功能嵌合型蛋白降解药物成药性不佳的问题。 基于前期发现的EZH2降解剂的基础，通过进一步结构优化，发现具有良好EZH2 降解活性的PROTAC分子E7、E13和分子胶水ED6Y。其中E13是当前分子量最小的EZH2靶向的PROTAC降解分子，并展现了良好的成药性；ED6Y是机制新颖的EZH2单价降解剂。在神经母细胞瘤、前列腺癌以及急性髓系白血病等恶性肿瘤中，EZH2可通过非甲基转移酶活性，持续激活癌基因活性。E7、E13和ED6Y通过诱导EZH2蛋白降解实现完全抑制EZH2致癌活性，在临床前药效学研究中展现了优越的抗肿瘤效果，并可诱导肿瘤免疫原性。EZH2蛋白降解药物为EZH2依赖性肿瘤治疗方法提供了新的策略。 EZH2降解药物的市场前景广阔，以神经母细胞瘤为例，恶性程度高、疾病进展迅猛且治疗难度大，在儿童恶性肿瘤中约占8%至10%，死亡率15%。GD2单抗作为过去数十年唯一被批准上市的用于神经母细胞瘤的新药，共有三款产品获批上市，目前并没有小分子化学药物获批上市。本项成果的成功将为以神经母细胞瘤为代表的EZH2活化的肿瘤提供新颖的治疗策略，将带来良好的经济社会效益。

基于该实验室所发展的位点特异蛋白质 - 聚氨基酸偶联技术 (J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 10995−11000) ，以干扰素 -α2b （一种抗病毒和抗肿瘤药物）为模型药物蛋白合成了头 - 尾相接的干扰素 - 聚氨基酸大环偶联物，并将其与野生型干扰素， 2 个线型干扰素 - 聚氨基酸偶联物，以及 1 个线型干扰素 -PEG 偶联物平行比较。研究结果表明，无论在细胞实验还是动物实验层面，干扰素 - 聚氨基酸大环偶联物的药学性质均明显优于其他对照组。最为特殊的是，大环偶联物不仅仅具有传统蛋白质 - 高分子偶联物的典型优势如长循环时间和高肿瘤滞留，还有环状多肽药物特有的高肿瘤渗透性。由于这一系列的优异性质，干扰素 - 聚氨基酸大环偶联物最终在多个动物模型中都表现出优异的抗肿瘤活性，其抑制肿瘤生长效果明显优于实验对照组（包括野生型干扰素， PEG 偶联物和线性聚氨基酸偶联物）。

成果与项目的背景及主要用途：立方氮化硼（CBN）的硬度很高，仅次于金 刚石，具有一系列优越的物理、化学和机械性能，特别适合铁族金属材料的加工， 它和金刚石用于加工硬而脆的非金属材料互为补充，是一类用途很广的超硬材料， 其年增长速度远高于金刚石。CBN 磨具磨削是磨加工领域中的高新技术。其中陶 瓷结合剂 CBN 磨具具有磨削能力强、耐用度高、形状保持性好、使用寿命长、 磨削力小、磨削温度低、不烧伤工件、工件表面完整性好且寿命长、磨具修整及 更换频次少、辅助劳动时间短、有利于实现生产自动化和提高生产效率、磨削废 渣少对环境污染小等等一系列优点，被认为是一类高速、高效、高精度、低磨削 成本、低环境污染的高性能磨具，成为世界上竞相研究开发的热点和当代磨具产 品发展的一个重要方向，发展前景广阔。世界工业发达国家已将其应用于汽车关 键零部件磨削等工业生产，显著地提高了生产效率和产品质量，取得了明显的社 会经济效益。目前，这种高效高精磨削技术在世界汽车制造领域正快速扩展，在 机床、工具、模具、轴承等其它许多应用领域也在不断扩展。本课题组通过承担 一系列省部市级科研项目和重大科技攻关项目，实现了技术成果集成，技术水平 和产品性能达到国际先进水平。 技术原理与工艺流程简介：陶瓷结合剂 CBN 磨具属于具有磨削用途的多元 物相复合材料体系。本技术综合运用陶瓷。玻璃、复合材料、磨料磨具制备和磨 削加工等有关理论为指导，采用具有自主知识产权的陶瓷结合剂，通过磨具组成 与磨具结构的科学设计，以及磨具制备工艺优化控制，最终获得具有最佳性能的 磨具产品。 主要工艺流程如下： 结构设计→组成设计→配料→混料→成型→烧成→加工→性能检测→成品 技术水平及专利与获奖情况：技术水平处于国际先进水平。 本项目包含的成果，已获省级科技进步二等奖一项，厅局级科技进步二等奖 两项。 应用前景分析及效益预测：陶瓷结合剂 CBN 磨具高效磨削工艺技术的应用， 可直接提升机械加工业和机械装备业的加工技术与工艺水平，提高产品质量和加 工效率，增强企业竞争能力，增加经济效益。同时用 CBN 磨具替代普通磨具的 使用还可以减少生产中的磨削废渣，减少磨削液的用量，减少环境污染。其在汽 121天津大学科技成果选编 车、摩托车、拖拉机、工具、模具、轴承、机床、液压件、工程陶瓷、军工、航 空、航天等领域的高精高效磨削加工方面具有广泛的用途。据不完全统计，国内 有数亿元的市场潜力，其利润率在 50%以上。 应用领域：汽车、摩托车、拖拉机、工具、模具、轴承、机床、液压件、工 程陶瓷、航空、航天等领域的高精高效磨削加工。 技术转化条件（包括：原料、设备、厂房面积的要求及投资规模）： 厂房面积：300m2。 设备投资：100 万元。 合作方式及条件：双方协商。

已有样品/n本发明涉及蛋白-蛋白及RNA-蛋白质相互作用成像领域，基于激发波长在600nm以上的红色荧光蛋白mNeptune荧光片段互补技术，建立了位于活体成像“光学窗口”的双分子和三分子荧光互补系统。其中双分子荧光互补系统可以用于活细胞及活体内蛋白-蛋白相互作用成像，三分子荧光互补系统可以用于活细胞及活体内RNA-蛋白质之间的相互作用成像。该成果为首次建立活体内RNA-蛋白质相互作用荧光成像技术，该技术也将有助于开发活细胞及活体内药物评价体系和药物筛选平台。

近日，药学院钱旭红院士、杨泱泱副教授课题组在蛋白靶向降解策略研究中取得重要进展，相关成果以“An Endoplasmic Reticulum (ER)-Targeting DNA Nanodevice for Autophagy-Dependent Degradation of Proteins in Membrane-Bound Organelles”为题发表于著名期刊Angew. Chem. Int. Ed. (DOI: 10.1002/anie.202205509)，并入选VIP (Very Important Paper)。