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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
钛酸钾晶须改性高分子耐磨复合材料及其在机械与汽车上的应用
该成果采用钛酸钾晶须、碳纤维改性聚醚醚酮等聚合物,获得高强、高耐磨聚合物复合材料(耐磨垫片),或以其为内衬、金属为外层,通过特殊结构设计和预处理在高温高压使两者结合,得到所需金属/聚合物复合材料制品(复合轴承)。相关产品实现高强、高耐磨、防抱死、免维护功能,与国外产品相比,具有部分功能(耐磨性、耐热性等)与成本优势。 该成果在科技部国家国际合作专项、湖南省国际合作重点项目的支持下取得一系列创新性成果,包括2个发明专利,并于2013年获得湖南省科技进步二等奖(主持)。通过与长沙精达高分
长沙理工大学 2021-01-12
一种树枝状大分子氟-19 磁共振显影剂及其制备方法和应用
本发明公开了一种树枝状大分子氟-19 磁共振显影剂及其制备方法和应用。本发明的显影剂是以含氟树枝状大分子为骨架,外围末端基团连接功能性分子,其制备方法包括如下步骤:通过路易斯酸催化下六氟丙酮与苯的傅克反应将双三氟甲基叔醇引入苯,在发烟硫酸作用下进行碘化反应,再通过偶联反应引入丙炔醇结构,氢化得到含氟结构单元 Q;通过三溴化磷将 Q 中的伯羟基转化为溴,然后利用 Q中的羟基与上述溴代物生成醚键而合
武汉大学 2021-04-14
中国科学技术大学实现具有聚集可调双发射性质的三维手性分子碳纳米环
具有聚集诱导发射(AIE)和聚集诱导猝灭(ACQ)效应的双发射有机材料在文献中很少报道,通过调控这类有机分子的聚集程度可以实现多色荧光发射。中国科学技术大学杜平武教授课题组合成了首个具有聚集可调双发射性质的手性双环分子,并与杨上峰教授课题组合作,通过AIE效应实现了圆偏振发光性质(CPL)的增强。
中国科学技术大学 2022-07-11
华东师范大学黄国翔教授研究团队:稳定的高维弱光孤子分子及其主动操控
近日,Materials view China 网站报道了华东师大精密光谱科学与技术国家重点实验室黄国翔教授课题组发表于国际著名学术期刊 Laser and Photonics Reviews 的研究成果“稳定的高维弱光孤子分子及其主动操控”(Stable High-Dimensional Weak-Light Soliton Molecules and Their Active Control)。
华东师范大学 2022-09-28
食源性致病菌--阪崎克罗诺杆菌(阪崎肠杆菌)的分子检测方法的建立与 应用
研究分别建立了食品中克罗诺杆菌常规 PCR 和 Real-time PCR 的快速检测方法,方法具有很好的特异性和灵敏性,可以应用于食品中克罗诺杆菌的检测。其中常规 PCR 检测方法选取了两个特异性的基因,使得检测方法具有更高的特异性。Real-time PCR 检测体系中加入了竞争性扩增内标,大大降低了假阴性发生的可能性。相关结果发表在国际刊物 Food Control 上,引用次数达到 30余次。 
上海理工大学 2021-01-12
活性分子O3低温两步氧化烟气硫硝一体化脱除方法及装置
本发明涉及烟气污染物治理技术领域,旨在提供一种活性分子O3低温两步氧化烟气硫硝一体化脱除方法及装置。该方法包括:除尘后的烟气由烟道依次进入烟道反应器和湿法洗涤塔;活性分子O3分两个阶段参与反应:一部分由烟道反应器的前端喷入,将烟气中的NO氧化为NO2;剩余的由烟道反应器末端或湿法洗涤塔中段喷入,继续将烟气中的NO2氧化生成NO3或N2O5;硫氧化物与NO3或N2O5在湿法洗涤塔中被浆液一并吸收,实现硫硝污染物的一体化脱除;经处理后的烟气送入烟囱实现排放。本发明降低了脱硫脱硝系统的投资成本、实现了同时脱硫脱硝,系统跟随燃烧负荷调节灵活、工艺简单、脱硝效率90%以上、脱硫效率95%以上,废液可回收氮肥和硫元素,具有广阔的应用前景。
浙江大学 2021-04-13
Er3+Y3Al5O12Pt-TiO2复合膜及其在催化降解有机染料中的应用
为了解决纳米 TiO2 作为处理工业污染废水的首选催化剂光催化效率不高,且必须采用波长小于 387 nm 的紫外光照射的问题,本发明提供一种将上转换紫外发光材料 Er3+:Y3Al5O12 与 TiO2 复合,提高光催化效率的 Er3+:Y3Al5O12/TiO2 复合膜。并将 Er3+:Y3Al5O12/TiO2 复合膜应用在催化降解有机染料中。 r3+:Y3Al5O12/TiO2 复合膜用于在可见光照射下催化降解有机染料。
辽宁大学 2021-04-11
有关冷冻电镜解析的人源蛋白酶体26S全酶高分辨三维动态结构的研究
蛋白酶体是细胞中用来调控特定蛋白质的浓度和清除错误折叠蛋白质的主要机制的核心组成部分,是细胞中最普遍的不可或缺的大型全酶超分子复合机器之一,也是迄今为止发现的最大的蛋白降解机器。人源蛋白酶体全酶包含至少64个亚基,由盖子 (Lid)和基座(Base)亚复合体组成的调控颗粒RP(Regulatory Particle)所激活。2016年,该课题组与其合作者在《美国科学院院刊》报道了人源蛋白酶体的基态近原子分辨的冷冻电镜结构,以及三个亚纳米分辨的RP-CP亚复合体亚稳或过渡态的共存结构,并首次发现其中一个亚稳态构象的CP的底物转运通道处于开放状态(见PNAS 2016, 113: 12991-12996)。这一发现被德国马普所Baumeister课题组及其合作者在2017年的一篇《美国科学院院刊》论文中通过酵母蛋白酶体全酶的冷冻电镜亚纳米精度分析进一步证实、引用和比较(见PNAS 2017, 114, 1305-1310)。然而,在这些工作中,CP开放态的全酶结构离近原子分辨还有较大距离,未能充分揭示人源蛋白酶体全酶的激活后的运动行为。毛有东、欧阳颀课题组及其合作者在前期工作的基础上,利用他们自主开发的基于统计流行算法的高性能计算软件ROME(见PLoS ONE 2017, 12:e0182130)与优化的冷冻电镜处理方法,对ATP-γS结合状态下的人源蛋白酶体的全酶冷冻电镜单颗粒数据展开了深入分析,得到了6个共存的动态结构,其中包括3.6埃分辨率的基态结构,3.5埃的开放态CP结构,和三个CP开放态对应的亚稳简并态全酶4.2埃,4.3埃和4.9埃的结构。另外两个中间态结构分辨率为7.0埃和5.8埃。三个CP开放态对应的全酶结构的主要差别在于位于RP的AAA-ATPase激酶马达模块,伴随其不同的构象变化,至少有四个ATP-γS分子稳定结合在不同的AAA-ATPase亚基上,为其在不同核酸结合状态下形成的非稳定动态构象提供了重要证据。该研究首次观察到位于AAA-ATPase激酶马达模块中心的底物转运通道呈现从螺旋到鞍形不同的拓扑结构变化,为进一步分析底物和蛋白酶体全酶的相互作用奠定了重要基础。人源蛋白酶体全酶AAA-ATPase马达模块中心的底物转运通道发生大幅度的拓扑变构
北京大学 2021-04-11
一种新的猪繁殖与呼吸综合征病毒变异株GP5蛋白及其制备方法及应用
本发明公开了一种新的猪繁殖与呼吸综合征病毒变异株GP5蛋白及其制备方法及应用,所述新的猪繁殖与呼吸综合征病毒变异株GP5蛋白为可溶性表达PRRSV GP5完整蛋白或者可溶性表达融合TAT的PRRSV GP5蛋白,选用pCold TF DNA高效可溶性表达了PRRSV变异株GP5蛋白及TAT‑GP5融合蛋白,保证了重组蛋白的生物学功能,解决了现有的技术难以表达
青岛农业大学 2021-01-12
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