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关于蛋白质机器动力学的研究
泛素-蛋白酶体体系(Ubiquitin-Proteasome System,简称UPS)是细胞内最重要的蛋白质降解通路,对维持生物体内蛋白质的浓度平衡,以及对调控蛋白、错误折叠或受到损伤的蛋白的快速降解起着至关重要的作用,参与了细胞周期、基因表达调控等多种细胞进程,由UPS失常引发的蛋白质新陈代谢异常与众多人类重大疾病直接相关。2004年,Aaron Ciechanover, Irwin Rose和Avram Hershko三位科学家被授予了诺贝尔化学奖,以表彰他们对该降解通路的发现。UPS中蛋白酶体是细胞中最基本的、最重要的不可或缺的、最为复杂的大型全酶超分子复合机器之一,人源蛋白酶体全酶包含至少33种不同的亚基,总原子质量约为2.5MDa。美国FDA批准的多种治疗癌症的药物分子即以蛋白酶体为直接靶标。近年来,随着冷冻电镜技术的发展和应用,人们对这一大分子机器的结构和功能研究得以不断深入。2016年,毛有东课题组与合作者报道了人源蛋白酶体基态的3.6Å冷冻电镜结构及其他三个亚纳米分辨构象,并首次发现一个亚稳态构象的核心颗粒(Core Particle,简称CP)底物转运通道处于开放状态(见PNAS 2016, 113: 12991-12996)。2018年4月,该课题组又报道了6个ATPγS结合状态下的26S动态结构,包括三个CP开放态对应的亚稳简并态近原子分辨(4~5Å)结构(见Nature Communications 2018, 9: 1360)。尽管这些工作揭示了蛋白酶体的基本架构和内在运动行为,但由于缺乏蛋白酶体与底物之间的相互作用,人们对于蛋白酶体如何实现底物降解的原子水平工作机制仍一无所知。此外,尽管冷冻电镜技术近年来广泛应用于分析具有动态特征的蛋白复合体结构和平衡态构象,但对其中间态结构和非平衡构象分析的分辨率水平往往局限在4~6埃或更低,离真正的全原子水平动力学分析还有相当一段距离。 为了真正实现原子水平的蛋白酶体底物降解动态过程的冷冻电镜三维重建和动力学表征,毛有东课题组攻克了两大技术难题。其一,如何在蛋白酶体完成底物降解之前抓到它的所有可能的中间态构象?课题组发展了一种新颖的核酸置换法,利用ATPγS降低AAA-ATPase激酶水解活性的特点,在底物降解中间过程,通过将ATP快速置换成ATPγS,结合快速冷冻的优势,从而扑捉到蛋白酶体在底物降解过程的中间态。其二,如何在从冷冻电镜数据中分析出更多构象的同时,还把分辨率做到3埃甚至更好?课题组通过多年持续努力,发展了多种基于人工智能和机器学习的冷冻电镜图像聚类的新型算法,并针对蛋白酶体的动力学特征,设计了一套极其有效的整合了多种算法的多构象分类流程。通过这两套技术方案的完美结合,课题组成功解析了人源蛋白酶体在降解底物过程中的七种不同的、但差别甚微的、高分辨原子水平的天然态构象(Native states),完整展示了蛋白酶体从泛素结合到去泛素化,再到底物转运的动态过程。与同期在Science上发表的与底物结合的酵母蛋白酶体的4.2-4.7埃冷冻电镜结构(Science doi: 10.1126/science.aav0725,来自加州伯克利分校和Scripps研究所)相比,该Nature论文不仅总构象数量多一倍,全部构象分辨率还高1-2埃。由于Science论文采用了抑制Rpn11去泛素活性的策略,其非天然态结构中底物并不能真正自由转运,所推测的机理仅限于底物转运这一步,对于其他三大Nature论文所回答重要问题均无法给出答案。这体现了该Nature论文不仅在实验方法的原创性上和数据分析水平和质量上,更在科学发现和问题探究的深度和广度上大幅超越了来自Science的竞争性论文。图一 七个利用冷冻电镜解析的精细原子结构完整揭示了从泛素识别、去泛素化反应、转运启动和持续降解的核心功能动态过程。 作为整个蛋白酶体的动力来源与运转核心,AAA-ATPase激酶分子马达展现出了三种不同的核苷酸水解协作模式,6个ATPase亚基协调工作,交替与底物发生相互作用。在去泛素化过程(EB态)中,处于对立位置的两个ATPase亚基Rpt2与Rpt4水解ATP,而Rpt5与Rpt6则释放ADP,ATPase内的底物转运通道被打开,使得底物可以进入轴心通道;与此同时,去泛素化酶Rpn11亚基与泛素及底物发生相互作用,执行其作为去泛素化酶的功能;在转运起始过程(EC态)中,相邻的两个ATPase亚基Rpt1与Rpt5会同时水解ATP,调控颗粒(Regulatory Particle,简称RP)发生大规模转动并释放泛素;在底物去折叠与转运过程(ED态)中,三个相邻的ATPase亚基会分别同步进行ATP的结合、ADP的释放与ATP的水解,这一过程会单向传递下去,将ATP水解释放的化学能转换为机械能,使得相应的ATPase亚基发生刚体转动,推动底物的去折叠和单向输运,同时CP的转运通道入口打开,底物被送入通道中进行降解。这些研究结果为几十年来对蛋白酶体功能的研究提供了宝贵的第一手原子结构和动力学信息,对于理解生物体内蛋白质的降解过程和一系列负责物质输运的ATPase马达分子的一般工作原理具有极为重要的科学意义。
北京大学 2021-04-11
抗虫融合基因、融合蛋白质及其应用
本发明公开了一种抗虫融合基因,该基因包括从5’-3’依次含有编码BT晶体毒素Cry1的核苷酸序列和编码Cry9Aa毒素的核苷酸序列;且上述2个核苷酸序列位于同一个开放阅读框内。该抗虫融合基因包括Cry1Aa、Cry1Ab、Cry1Ac、Cry1Aa的修饰基因、Cry1Ab的修饰基因或Cry1Ac的修饰基因;还包括Cry9Aa或者Cry9Aa经过修饰的基因。本发明还同时公开了上述抗虫融合基因所编码的融合蛋白,该融合蛋白从N端至C端依次为Cry1晶体毒素和Cry9Aa毒素。本发明的融合蛋白能用于制备转基因抗虫农作物。
浙江大学 2021-04-11
蛋白质药物聚氨基酸偶联技术
自1984年首个重组胰岛素获得批准以来,重组蛋白质药物因其高特异性及高活性逐渐受到人们的青睐;近5年来蛋白质药物批准的量已经隐隐赶超传统小分子药物。然而蛋白质药物往往药代动力学较差,循环时间短,需要高频次重复用药,给患者带来极大的生活不便及经济负担。另一个更为严重的问题是蛋白药物的高免疫源性。以各类重组抗体为例,即使完全人源化的抗体在多次注射后也会产生大量的抗药物抗体(anti-drug antibody,简称ADA);而ADA的产生轻则造成药物失去本身的药效,重则造成严重的过敏反应甚至威胁病人生命安全。因此,如何避免临床用药过程中(尤其是多频次给药过程中)ADA的产生成为蛋白质药物研发的必要前提。蛋白质PEG化不仅能够延长蛋白质循环时间,也能通过其自身的位阻效应一定程度上降低蛋白质的免疫源性。然而PEG本身会诱发免疫系统产生anti-PEG抗体(本质上也是一种ADA),进而导致其加速血液清除(简称ABC效应)。综上所述,寻找新的低免疫源性聚合物用于蛋白质修饰以同时实现长循环与抑制ADA产生迫在眉睫。 聚氨基酸(也称合成聚多肽)是一种模拟蛋白质多肽结构的合成高分子,可生物降解,生物毒性低,是理想的蛋白质药物修饰高分子。
北京大学 2021-02-01
紫外分析仪价格,紫外分析仪参数,紫外分析仪报价
产品详细介绍 紫外分析仪价格,紫外分析仪参数,紫外分析仪报价 紫外线分析仪|三用紫外分析仪|三用紫外灯|三用紫外分析仪|暗箱式紫外分析仪|zf 1三用紫外分析仪|tlc紫外分析仪|zf7 |zf7三用紫外分析仪|手提式紫外分析仪|紫外分析软件|三用紫外线分析仪|紫外线杀菌器 LCUV-8型台式三用紫外分析仪,可发出长、短波紫外线,紫外线强度高、稳定性好、使用方便、可靠,深受广大用户欢迎。主要用在科研、生产等各个领域。用途广泛可用在在生物化学、医学中,可对DNA、RNA电泳凝胶样品进行观察分析,检测蛋白质、核甘酸等。  主要特点 1、在生物化学、医学中,可对DNA、RNA电泳凝胶样品进行观察分析,检测蛋白质、核甘酸等。 2、在制药工业中,可用来检查激素生物碱、维生素等能产生萤光的药品质量,特别适宜作薄层分析、纸层分析和检测。 3、在化工、染料工业中,可鉴别不同种类的原油和橡胶制品,测定各种萤光材料、萤光指示剂、添加剂等。 4、在纺织工业中可用于鉴别棉花、合成纤维、真丝人造纤维、羊毛等各种原料。 5、在食品工业中可用于检验黄曲毒素、食品添加剂、以及粮食、蔬菜、水果、可可豆脂、糖、蛋等的质量。 6、在公安部门可用于法医鉴定等场合。  技术性能  1、紫外线波长:短波紫外波长为254nm,长波紫外峰值为365nm 2、电源:AC220V±10%50HZ 3、功率:短波紫外:6W    长波紫外:6W    可见光:4W 4、紫外滤色玻璃尺寸:200×50mm 5、外观尺寸:280×265×300 仪器报价以公司网站为主 相关链接:http://www.tocan.cn/category.php?id=4    公司地址:上海市翔殷路165号B区211室 邮编:200433  联系电话:021-51863860、13621641125         QQ:572980613 邮箱:tech@tocan.cn            传  真:021-55236681 上海领成生物科技有限公司提供专业的产品、专业的售前、售中、售后服务,将使您的工作能够收到事半功倍的效果。欢迎新老顾客来电咨询,领成将为您提供最优质的服务!
上海领成生物科技有限公司 2021-08-23
热重分析仪
热重分析法(TG、TGA)是在升温、恒温或降温过程中,观察样品的质量随温度或时间的变化,目的是研究材料的热稳定性和组份。广泛应用于塑料、橡胶、涂料、药品、催化剂、无机材料、金属材料与复合材料等各领域的研究开发、工艺优化与质量监控。
上海和晟仪器科技有限公司 2025-05-06
同步热分析仪
同步热分析将热重分析 TG 与差热分析 DTA 或差示扫描量热 DSC 结合为一体,在同一次测量中利用同一样品可同步得到热重与差热信息。
上海和晟仪器科技有限公司 2025-05-06
从低温米糠粕中提取蛋白质的方法
其他成果/n一种从低温米糠粕中提取蛋白质的方法,该方法包括以下步骤:1)稀酸浸泡处理低温米糠粕粉碎过60~100目筛;2)超声波处理;3)离心分离分别获得上清液和固体粕;4)从上清液中沉淀出米糠蛋白;5)稀碱液处理固体粕、离心分离、蛋白沉淀;6)干燥处理。本发明方法利用硫酸浸泡处理低温米糠粕,可使低温米糠粕中的蛋白质处于熔球状态,经超声波进行处理,不仅可促进米糠蛋白的解聚与溶解,而且有效提高了米糠蛋白在酸性条件下的溶解度和米糠蛋白提取率。本发明方法制备条件温和、效率高、成本低,米糠蛋白质量好。
武汉轻工大学 2021-04-11
化学蛋白质组学技术在胆酸结合蛋白方面的研究
主要是利用传统的细胞分子生物学技术以及基因修饰的小鼠疾病模型,对有限的几个胆酸相关蛋白进行研究,进展缓慢。迄今为止还从未有在蛋白质组水平上全面发掘可以和胆酸分子相互作用的靶标蛋白的研究,而化学蛋白质组学方法的发展与应用为解决这一问题提供了理想的技术平台。首次以天然胆酸分子结构为基础,设计了一系列可以模拟其生物学功能的光交联胆酸分子探针,然后结合定量蛋白质组学技术,在活细胞水平上全面探寻了哺乳动物体内可以和胆酸分子特异性结合的潜在蛋白靶点,并从生化水平上进行了验证。
北京大学 2021-04-11
金属元素分析仪, 锰磷硅分析仪,分析仪器
产品详细介绍 南京金牛高速分析仪器有限公司专业制造各类钢铁成分分析仪器,铸造生铁化验仪,有色金属分析仪,多元素分析仪,高频红外碳硫分析仪,电脑碳硫分析仪,五大元素分析仪等高速分析仪器,产品高、中、低档齐全。一、碳硫主要技术指标:1、测量范围:碳0.02%~6.00%  硫0.002%~2.00%;2、测量时间:C、 S约45秒;3、测量精度:符合GB/T223.69-97 GB/T223.68-97标准;二、元素分析主要技术指标:1、分析方法:光电比色分析法;2、量程范围:吸光度值0~1.999A、浓度值0~99.99%;3、测量精度:符合GB223.3-5.88标准;4、可测元素:锰、磷、硅、镍、钼、铬、钛、铜、铅、锌、铁、铝、镁、稀土、铌、钒等元素的分析;5、电源电压:220v±10%  50Hz ;三、碳硫主要特点:1、气体容量法差压式定碳、碘量法定硫;2、单片机控制电路,工作过程全自动操作、彻底消除人为误差、性能稳定可靠;3、进口精密传感器检测数据,测量准确,自动打印测量结果。4、启动一次完成碳硫全部测定。操作简单、维修方便。四、元素分析主要特点:1、零点、满度均可自动调整,无需准确调整,直读吸光度或百分比含量,自动打印结果,包括炉号、日期、浓度百分含量;2、采用单片机控制电路,可储存15条曲线;3、采用精密触摸式键盘,32键音响提示,操作简单、适用、稳定性好;4、更换不同的冷光源或滤光片,可扩大测量元素的种类和含量范围;5、采用先进的光电转换技术,适用于各种金属材料化验。
南京金牛高速分析仪器有限公司 2021-08-23
环境友好大豆蛋白质材料改性开发
由于环境污染的加剧及石油基资源的日益短缺,基于可再生资源的生物材料日益受到重视。大豆蛋白质是豆油产业的副产物,是一种来源丰富的可再生植物资源,也是一类添加增塑剂后可热塑成型的天然高分子材料。然而,单独由大豆蛋白质制备的塑料硬且脆,加入小分子增塑剂后,大豆蛋白质热塑性改善,柔韧性增加,但力学强度较低且对水敏感,限制了其发展和应用。本项目以大豆分离蛋白质(SPI)为主要原料,通过与其他生物可降解材料的共混,以及与纳米粒子的复合来得到廉价、加工性良好且力学及防水性能改善的大豆蛋白质环境友好材料。本技术的创新之处在于:(1)制备了邻苯二甲酸酐改性的大豆蛋白质(PAS)并用其来增强甘油增塑的大豆蛋白质,在不添加任何增容剂的情况下得到了两相相容性良好、性能改善的大豆蛋白质复合材料,探讨填料、基体相似的化学结构与相容性之间的关系;(2)将碳纳米管进行酸改性后与大豆蛋白质复合,得到分散性良好、增强效果明显的纳米复合材料,研究酸改性后纳米管表面极性的变化对其在基体中的分散以及与基体相容性的影响;(3)在无增塑剂添加的情况下,通过熔融共混制备了全生物降解的SPI/聚己二酸/对苯二甲酸丁二酯(PBAT)共混材料,该共混材料在高蛋白质填充量的情况下仍具有较好的韧性和强度;(4)首次通过熔融法制备了SPI/聚乙烯醇(PVA)共混膜材料,制备过程简单、绿色且产品性能优良;为了进一步改善共混材料的力学性能,继而在SPI/PVA材料中引入层状硅酸盐蒙脱土(MMT),利用SPI/PVA与MMT三者间强的氢键作用制备剥离型或插层型纳米复合材料,所得材料强度、热稳定性、防水性提高。
北京化工大学 2021-02-01
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