角膜（Cornea）作为眼部的重要组织之一，不仅承担着屈光、维持眼部正常结构的功能，对外界的病原体及尘埃颗粒也起到阻挡作用。然而，角膜同时也容易受到诸如细菌或病毒导致的眼部感染、化学或机械性损伤，以及肿瘤和自身免疫性疾病等影响。因角膜而引起的失明已成为全球第四大致盲原因，主要治疗方法就是角膜移植。当今全球单侧角膜失明人数约2300万，双侧角膜失明人数约490万，但每年角膜供体供应量只有约10万。此外，如果受体患者出现角膜血管化或先前排斥史,移植失败率可高达70%。因此，寻找临床上可大量获得并且具有良好的生物相容性人工角膜，是当前亟待解决的问题。 郭琼玉与约翰·霍普金斯大学助理教授Anirudha Singh，美国工程院、医学院两院院士Jennifer H. Elisseeff合作，在国际上率先提出并实现了蛋白多糖类似物对胶原蛋白纳米纤维结构的有效调控（图2）。 据悉，角膜胶原纤维的直径大小与排列方式对角膜材料的透光率和机械性能起着决定性的作用。该研究发现，环糊精类环状低聚糖能够调节胶原纤维的玻璃化、排列和超微结构，尤其是β－环糊精添加到I型胶原蛋白中后产生了与供体角膜相似的纤维层状结构，从而得以获得一种具有优越透明性和机械韧性的人工角膜植入物，并且在体外和兔角膜部分切除术模型上验证了该仿生人工角膜的生物相容性和手术性能。这项工作为体外制备具有临床转化前景的仿生人工角膜研究奠定了基础。

三维结构和细胞外基质构成支架材料的微环境，关系到产品体内 移植后的命运与转归。脱细胞组织支架材料很好地保留了组织原有的 三维结构，能满足正常组织的生理需求，是构建工程组织和器官的更 适宜载体。本技术成果以“脱细胞角膜基质”为基础，拥有一整套自 主知识产权，已获得6项国家发明专利授权和3项PCT优先权，申请美 国和欧盟专利各1项，3项国内发明专利正在进行实质审查；按照企业 标准（YZB/粤0120-2009）制备的样品已经通过中国药品与生物制品 检定所检测(检测报告编号QZ201006553和QZ201101046)，获得SFDA 的临床试验许可。去细胞异种角膜基质经中山大学中山眼科中心伦理 委员会批准（中山眼科中心伦理审查批件编号2011KYNL001），已开 展临床试验。

眼角膜作为视觉成像系统中一个至关重要的组织，是眼睛最前面的凸形高度透明物质，可以保护眼内的微结构及组织，并为眼睛提供大部分屈光力。但是角膜损伤、感染及一些先天性因素导致角膜疾病成为全球第二大致盲疾病。同种异体角膜、人工角膜及人的羊膜移植是三类临床上应用最广泛的角膜疾病治疗方法，但是这些方法都会存在一定的问题或缺陷。因此，利用先进的生物制造工程的方法（Biofabrication）开发出一种治疗性的角膜支架，用于替代受疾病影响的角膜组织或诱导角膜组织自身再生，是至关重要的。目前，角膜组织诱导再生的难点在于角膜基质层，该层组织是角膜的主要组成部分，具有多层正交定向的纳米纤维板层组成的复杂结构，利用传统的生物工程的方法很难真实地模拟基质层的结构。纤维板层之间分布着角膜基质细胞，这种细胞在体外培养及角膜组织损伤时很容易转化为角膜成纤维细胞及肌成纤维细胞，导致角膜出现瘢痕。因此，制备能够模拟天然角膜基质结构的支架，同时保持角膜基质细胞的表型，诱导角膜基质的再生，是一个重大的挑战。针对这一难题，弥胜利和孙伟课题组提出了使用近场静电纺丝技术制备网格状的亚微米纤维支架，并和水凝胶技术结合，制备了纤维水凝胶复合支架，用于模拟正交定向的角膜基质板层结构和板层之间起连接作用的糖蛋白。课题组提出了一种最优的拓扑结构及化学因子的组合，可以抑制角膜基质细胞的成纤维分化，保持其表型，并最终实现角膜基质的诱导再生。图1：（a）近场静电纺丝技术制备的具有不同纤维间距的PECL网格状亚微米纤维支架在不同放大倍数下的SEM图片；（b）接种在100um网格状纤维支架上的角膜缘基质干细胞进行细胞骨架及细胞核染色，细胞可以在支架上沿着纤维方向生长；（c）5% GelMA水凝胶内封装的角膜缘基质干细胞进行活死染色图片；（d）5% GelMA水凝胶内封装的角膜缘基质干细胞进行细胞骨架及细胞核染色图片；（e）纤维水凝胶复合支架的SEM图片。目前近场静电纺丝技术应用最广泛的材料是PCL，但是由于PCL是疏水材料，不利于细胞的粘附，因此该研究利用PEG作为引发剂，合成了PEG和PCL的共聚物PECL，显著提高了PCL的亲水性。课题组首次利用近场静电纺丝技术成功制备了正交定向的PECL亚微米纤维支架 (图1a)，角膜缘基质干细胞可以在支架表面黏附并沿着纤维方向铺展及生长 (图1b)。研究通过将MA修饰到明胶大分子链上合成了GelMA，探究出最优的MA修饰度及GelMA浓度，可以使封装在GelMA水凝胶内的角膜缘基质干细胞保持高的细胞活性(图1c)并能铺展开(图1d)。课题组采用模具灌注的方式制备了纤维水凝胶复合支架 (图1e)，通过研究不同纤维间距的网格状支架对纤维水凝胶复合支架理化性能的影响，找出了最优的拓扑结构可以使纤维水凝胶在力学性能、透光度和溶胀性方面最接近于天然的角膜组织。研究将角膜缘基质干细胞接种在2D的细胞培养皿、3D的GelMA水凝胶及最优的纤维水凝胶复合支架内，并研究角膜缘基质干细胞在含血清及不含血清的培养基中的分化及角膜基质细胞表型的维持。研究表明，这种最优的纤维水凝胶的拓扑结构及无血清培养基可以抑制角膜基质细胞向成纤维细胞分化。图2 大鼠角膜基质内板层移植实验及评估：（a）5种支架移植后裂隙灯观察图片；（b）支架移植后OCT观察图片，标尺是1000um；（c）术后不同时间段中央角膜的厚度；（d）术后1个月和3个月免疫荧光染色图片观察组织诱导再生情况，标尺是100um；（e）术后1个月和3个月HE染色图片观察组织诱导再生情况，标尺是100um。最后，研究使用大鼠进行角膜内的板层移植实验，分别进行了3D GelMA水凝胶、含化学因子3D GelMA、最优纤维水凝胶支架及含化学因子最优纤维水凝胶支架的移植，对照组为自体角膜移植（图2a）。术后通过OCT、免疫荧光染色及HE染色进行3个月的研究观察（图2b-e）发现相比于其他的支架，含化学因子的最优纤维水凝胶支架的移植可以最好地实现角膜基质的诱导再生。论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-020-14887-9

全球近视病发病率逐年增加,到2050年全球人口近一半的人口将患近视病。角膜塑形镜是-种非创伤性的近视治疗技术，在全世界得到广泛应用。仅在中国每年就有超过100万病人接受角膜塑形镜治疗。在角膜望形镜配镜过程中,由于参数组合众多,传统办法依赖于医生经验,因此配镜质量难以控制、效率不高、费时耗力。本成果是全球首个基于人工智能算法的角膜塑形配镜解决方案,实现了拥有完整自主知识产权的算法和芯片,比传统方法提高效率10倍以上，同时极大保证了配镜提高质量。本成果与“爱尔眼科集团”联合开发,临床测试的配镜准确率达90%以上。

全世界有超过1000万人的眼盲是由角膜病引起，我国大约有500万角膜疾病患者，其中400万可以通过同种异体角膜移植手术重见光明，但每年能进行此项手术的患者仅为3000例，人角膜供体数量远远不能满足需求——新型的角膜替代物。 市场上销售的AlphaCor人工角膜每个7000美金，本课题活性复合角膜替代物的成本为120美金/个，比AlphaCor便宜近60倍。我们开发的角膜替代物研制方法简单易行，容易推广和产业化，经济效益显著。

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