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纤维化扩展中旁张力信号介导的肌成纤维细胞和纤维细胞通讯
《美国国家科学院院刊》( PNAS)在线发表了清华大学医学院生物医学工程系和清华-北大生命联合中心杜亚楠教授研究组题为“纤维化扩展中旁张力信号介导的肌成纤维细胞和纤维细胞通讯”(Matrix-transmitted paratensile signaling enables myofibroblast-fibroblast crosstalk in fibrosis expansion)的研究长文。该研究应用单细胞力学刺激和体外仿生模型结合数学模型计算,系统探究了基质材料介导的力学信号在细胞间通讯的时空作用模式、分子基础,及其在纤维化发展蔓延过程中的作用,为细胞间力学信号介导的成纤维细胞(FB)-肌成纤维细胞(MF)互作提供了直接证据,并将这种纤维化发展进程中基质纤维介导的新型细胞间通讯模式命名为 “旁张力信号”(Paratensile signaling)。组织器官在受到损伤之后,会发生损伤修复,诱发组织纤维化。如果没有有效的控制措施,慢性纤维化疾病会最终导致组织硬化,诱发器官衰竭。有研究表明,在现代社会死亡病例中有将近50%与组织器官的慢性纤维化相关,包括此次新冠肺炎,会伴有肺部纤维化,重症患者纤维化进一步蔓延可导致呼吸衰竭,肺部纤维化也是愈后后遗症的重要风险因素之一。成纤维细胞的持续激活是各类组织纤维化中的主要诱因,在组织器官受到损伤或病毒感染之后,组织内的成纤维细胞FB会受到“旁分泌因子”(paracrine factors),例如TGF-b,PDGF等诱导,激活分化成为肌成纤维细胞MF,并分泌大量的细胞因子及细胞外基质,造成更广泛的成纤维细胞激活和组织硬化,进而引起组织器官内纤维化区域蔓延。除了感知化学信号,部分研究显示体外细胞会导致细胞外基质生物化学及生物物理性质的改变,也有研究表明细胞能够感受细胞外基质的物理特性,比如硬度、粘弹性等并作出响应。2017年,杜亚楠课题组发表于《自然·材料》的研究发现,在肝脏纤维化早期,肝窦内皮细胞可通过胶原纤维束传递力学信号激活星型细胞,导致肝脏纤维化蔓延。但是到目前为止,纤维化进展过程中细胞外基质材料介导的细胞间力学通讯的模式是否保守,以及其在组织器官内的蔓延模式、相关分子机制尚不明确。图1 组织纤维化扩展中旁张力信号介导的细胞间机械通讯示意图旁张力信号包含三个过程,一、力学信号的产生;二、力学信号在细胞外基质传递;三、周围细胞接受力学信号刺激作出响应。此过程介导了纤维化区域在组织内的扩张蔓延。研究团队首先在单细胞和多细胞水平上,通过统计FB和MF细胞收缩力和互作结果,显示细胞间存在基于胶原纤维化介质的细胞间通讯。为了进一步证明细胞间的机械通讯行为,团队建立了基于原子力显微镜可通过胶原纤维对单细胞施加可控、细胞级别力刺激的研究平台,利用该平台尽可能去除旁分泌等化学信号对细胞造成的影响。团队研究了来源于不同组织(肝脏、心脏和皮肤)的成纤维细胞对于旁张力信号的响应模式,即旁张力信号作用机制的三个过程:力的产生-力学信号在细胞外基质传递-临近细胞感受力学信号作出响应;研究发现距离施力细胞70微米 之外的细胞能在1秒之内对旁张力信号作出响应,并且初步证明细胞表面胶原蛋白受体Integrin/DDR2和机械力敏感钙离子通道Pizeo1介导了细胞间力学信号向细胞内生物化学信号的转变。 基于实验现象,团队进一步建立了基于单纯旁张力的数学模拟计算方法(Fibroblast - Myofibroblast Populated Collagen Lattice model, FMPCL),利用该数学模型可重现体外实验结果,包括细胞力产生、胶原纤维束的聚集及旁张力信号介导的成纤维细胞的激活,同时可预测在单细胞、多细胞水平下细胞间作用距离对于细胞激活的程度。在细胞水平研究的基础上,进一步结合微加工技术、组织工程手段和报告基因系统,分别构建了可模拟纤维化蔓延界面的体外纤维化灶扩展( fibrotic foci expansion)模型和可模拟心脏纤维化扩展的体外仿生模型,并结合数学仿真,发现在纤维化组织和正常组织交界面(border zone)存在广泛的MF-BF细胞间旁张力通讯,导致界面不断扩展、纤维化区域蔓延。使用激光切割技术切断介质胶原纤维束,能够显著的阻断纤维化区域的蔓延。同样,阻断细胞间旁张力通讯能够抑制体外仿生模型中心脏纤维化的蔓延,证明了旁张力信号在组织纤维化扩展蔓延中不可或缺的作用(图2)。图2 纤维化蔓延界面和心脏纤维化仿生体外组织模型和数学模型在纤维化蔓延界面体外(A)和数学模拟(B)仿生模型中,在未干预的情况下,纤维化区域呈现显著蔓延并伴随着成纤维细胞的激活。通过显微切割技术切断纤维化界面的胶原纤维阻断旁张力信号,纤维化蔓延趋势得到显著抑制。同样在模拟心脏心室壁的组织纤维化模型和数学模拟模型中(C),在未干预情况下均出现显著纤维化蔓延,但是经过小分子BAPN处理抑制胶原纤维重塑,纤维化区域的蔓延得到抑制。该研究为细胞外基质材料介导的细胞间机械通讯提供了直接证据,“旁张力”细胞间通讯模式是对现有基于生化因子的“旁分泌”信号机制的重要补充(见视频),为纤维化病理研究提供了新视角,为临床干预纤维化疾病提供了新思路。清华大学医学院生物医学工程系教授、北大-清华生命联合中心研究员杜亚楠为本论文通讯作者,杜亚楠研究组已毕业博士刘龙伟、硕士于鸿升为本文的共同第一作者。杜亚楠课题组已毕业博士赵辉、鄢晓君,在读博士生龙艺、吴钊钊、尤志峰、周律等对此项工作有重要贡献。该研究得到了北京市自然科学基金、北京市自然科学技术委员会和国家自然科学基金的资助。文章链接:https://www.pnas.org/content/early/2020/04/30/1910650117?from=groupmessage&isappinstalled=0
清华大学 2021-04-11
轴承钢超高周疲劳性的定量评估技术
随着工业发展,用户对轴承钢的疲劳寿命要求日益增高,尤其是航空航天、高速铁路等。仅对107以下的低周及高周疲劳进行研究已不能满足需求,明确高周疲劳的破坏形式及机理对提高钢材质量至关重要。
北京科技大学 2021-04-10
生态型超高性能水泥基复合材料
科研团队一直致力于生态型超高性能水泥基复合材料的研究,并先后得到国家自然科学基金重点项目及国防项目及地方重大工程项目的资助。经过十余年的科研积累,研制出多种生态型超高性能水泥基复合材料。这些研究成果大多应用在对使用性能要求苛刻的重大工程项目当中。其性能特点主要包括:环保:大掺量复合工业废渣,取代60%水泥,降低环境负荷;性能优良:抗压强度100MPa~200MPa,抗弯强度:25MPa~60MPa,断裂能:>30000J/m2 ,高动态力学性能(高抗冲击、高抗疲劳、高抗爆炸、高抗侵彻能力),高抗裂低收缩低徐变性能(在力学因素、环境因素和气候因素作用下具有高抵抗变形和抑制开裂的能力),超高耐久性(高耐水性、高抗冻性、高抗腐蚀性、高抗渗性、高抗碳化能力);养护和成型工艺简单:标准养护或自然养护,可免振自流平成型,大量节省能耗。
东南大学 2021-04-10
超高迁移率二维半导体BOX
首次发现一类同时具有超高电子迁移率、合适带隙、环境稳定和可批量制备特点的全新二维半导体(硒氧化铋,Bi2O2Se),在场效应晶体管器件和量子输运方面展现出优异性能。彭海琳课题组基于前期对拓扑绝缘体(Bi2Se3,Bi2Te3)等二维量子材料的系统研究,提出用轻元素部分取代拓扑绝缘体中的重元素,以降低重元素的自旋-轨道耦合等相对论效应,进而调控其能带结构,消除金属性拓扑表面态,获得高迁移率二维半导体。经过材料的理性设计和数年的实验探索,发现了一类全新的超高迁移率半导体型层状氧化物材料Bi2O2Se,并利用化学气相沉积(CVD)法制备了高稳定性的二维Bi2O2Se晶体。基于理论计算和电学输运实验测量,证明Bi2O2Se材料具有合适带隙(~0.8 eV)、极小的电子有效质量(~0.14 m0)和超高的电子迁移率。系统的输运测量表明:CVD制备的Bi2O2Se二维晶体在未封装时的低温霍尔迁移率可高于20000 cm2/V·s,展示了显著的SdH量子振荡行为;标准的Bi2O2Se顶栅场效应晶体管展现了很高的室温表观场效应迁移率(~2000 cm2/V·s)和霍尔迁移率(~450 cm2/V·s)、很大的电流开关比(>106)以及理想的器件亚阈值摆幅(~65 mV/dec)。二维Bi2O2Se这些优异性能和综合指标已经超过了已有的一维和二维材料体系。Bi2O2Se这种高迁移率半导体特性还可能拓展到其他铋氧硫族材料(BOX:Bi2O2S、Bi2O2Se、Bi2O2Te)。
北京大学 2021-04-11
超高超大悬挑结构高支撑架体
该项目解决了超高超大悬挑混凝土结构 模板支撑体系关键技术难题,提出了满足 超高超大混凝土结构施工要求的型钢-钢管 组合式高支模体系,揭示了主体结构施工 建造各阶段,支撑体系与结构间力的转移 过程及重新分配规律。
安徽建筑大学 2021-01-12
超高压处理不完全变性乳清蛋白
已有样品/n超高压处理不完全变性乳清蛋白。  成果简介:本成果利用相对温和的处理方法对奶酪副产物,即乳清蛋白进行有效的加工利用,在实现提高乳清蛋白功能性质,如持水性、凝胶性的同时,较大程度地保存了蛋白质的营养价值并尽量避免了传统热加工工艺中存在的色泽、风味问题。本成果适用于充当食品的增稠剂,为食品增加粘稠细腻的口感,尤其适用于低脂肪/无脂肪食品。另外,该成果良好的冷凝胶性质可以广泛应用于冷饮类食品中,尤其可以为低脂肪冰淇淋提供良好的口感和奶香风味,并增加其营养价值。  应用前景:本成果可以替代脂肪在
华中农业大学 2021-01-12
多标准超高频射频识别读写器芯片
已有样品/n该款芯片支持ISO 18000-6C(EPC Global Class 1 Generation 2)、GB/T29768-2013 及GJB 7377.1-2011 等多种UHF RFID 读写器标准,多标准兼容模式即满足了国际市场需求,又兼具了本土产品的适应性。该款芯片采用高性能的回波抵消技术和独有的零中频接收机架构模式,优化了电源管理方案,提高了接收的灵敏度,增大了UHF RFID 读写器的读取距离,同时极大地简化了电路结构,
中国科学院大学 2021-01-12
Nb-S i基超高温合金制备技术
内容介绍: Nb-Si基超高温合金具有高熔点(1750°C以上)、低密度、适中的室 温韧性、良好的高温强度及优良的耐腐蚀特性,可使用在1200〜1450C 的温度范围内,用于制备航空航天、化工、高温炉等高温结构部件,适 合于取代钳佬合金漏板,从而大幅度降低玄武岩纤维的制备成本。 本项目开发了Ti, Cr, Hf, Al, Mo, B, Zr
西北工业大学 2021-04-14
用于超高性能混凝土搅拌的改进控制器
本实用新型涉及一种用于超高性能混凝土搅拌的改进控制器。在普通混凝土搅拌机控制器的基础上 改进连接关键控制电路的导线粗细(成品控制器)或同时改进关键控制电路的连接导线粗细和熔断器型 号(半成品控制器),即可完成对普通混凝土搅拌机控制器的简单改造来利用普通混凝土搅拌机和改进 的控制器实现超高性能混凝土搅拌的工作性能要求。此改装简单方便快捷,改造效率高,实用性强,改 造成本低,可提高普通混凝土搅拌机和控
武汉大学 2021-04-14
超高分辨率(0.0001牛顿)测力天平
湍流边界层中的壁面摩擦阻力是湍流边界层研究中的重要参数。然而,由于其量级极小,一般只有10-3到10-4N,因而在实验中对其精确测量具有极大挑战。目前尚未有成熟的商用仪器能够直接测量如此小的壁面摩擦阻力。 本课题组所研发的超高灵敏度测力天平基于杠杆原理,作用于浮动平板上的壁面摩擦阻力经过机械放大后,使用高灵敏度力传感器进行采集,其最小可测的10-6N的壁面摩擦阻力。同时,对可能对其测量造成影响的误差来源进行了系统分析,并通过一系列措施杜绝了其对测量造成的影响。此外,由于该测量的壁面摩
哈尔滨工业大学 2021-04-14
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