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【发 明 人】狄留庆；许济群；方泰惠；范欣生；许惠琴；何贵翔；吴皓；毕肖林；赵晓莉，毛春芹；谢辉；郭戎【技术领域】 本发明涉及一种中药贴膏剂及其制备方法，特别是涉及一种治疗哮喘的中药贴膏剂及其制备方法。【摘要】 本发明公开了一种治疗哮喘的中药贴膏剂及制法，该贴膏剂由原药和基质组成，其中原药由人工麝香、辛夷、细辛、元胡、甘遂、白芥子、生姜所制成；基质由聚乙二 醇、甘油、尼泊金乙酯和氮酮所制成。制法是：由原料药的提取物挥发油，经HP-β-环糊精包合和浸膏粉及人工麝香混合制成药膏，采用PEG6000和适量甘油和尼泊金乙酯 添加适量氮酮制成基质，将药膏加入基质中，边加边搅拌，充分混匀，经分装压制成药库型中药贴剂。本产品具有给药剂量准确、使用方便、可随时揭贴、患者应用的依从 性较好，特别适宜于儿童哮喘患者给药等优点。

近年来随着大气质量的恶化，呼吸道疾病持续威胁着国民健康。而其中哮喘的问题尤为严重，其患病率呈持续上升 近年来哮喘低龄化趋势显著、 哮喘病是一种由遗传易感性和环境因素相互作用发生的以可逆性气流受限为特征的气道慢性炎症性疾病，其主要的病理特征表现为气道炎症、气道重构及气道高反应性。目

        滑雪头盔作为滑雪运动中不可或缺的安全装备，在《中国滑雪场所管理规范》中指出，滑雪头盔是必选项，滑雪头盔市场规模和发展潜力巨大。目前滑雪头盔市场仍由国外品牌主导。

 药物制剂2. 体外抗炎作用与阴性对照组相比，脂质体滴眼剂对巨噬细胞分泌炎性细胞因子NO和TNF- a的抑制作用更明显(p<0.01)。与阳性对照组相比，阳性对照组(地塞米松溶液，250μg/mL)与脂质体(18250μg/mL)的体外抗炎作用无显著差异(p﹥0.05)。说明脂质体滴眼液具有良好的体外抗炎作用。结果如表和图所示。Table. Effect on NO and TNF-α secretion in RAW264.7 cells. (mean ±SD, n=6)Fig. 8. (A) Effect on TNF-α secretion of RAW264.7 cells, (B) Effect on the secretion of inflammatory mediator NO in RAW264.7 cells.3. 体内抗炎效果体内抗炎效果结果见下图。知识产权类型:发明专利知识产权编号:CN2019106249078技术先进程度:达到国际领先水平成果获得方式:独立研究获得政府支持情况:无

1. 药物制剂 2. 体外抗炎作用 与阴性对照组相比，脂质体滴眼剂对巨噬细胞分泌炎性细胞因子NO和TNF- a的抑制作用更明显(p<0.01)。与阳性对照组相比，阳性对照组(地塞米松溶液，250μg/mL)与脂质体(18250μg/mL)的体外抗炎作用无显著差异(p﹥0.05)。说明脂质体滴眼液具有良好的体外抗炎作用。结果如表和图所示。 Table. Effect  on NO and TNF-α secretion in RAW264.7 cells. (mean ±SD, n=6) Group NO concentrations（μmol/L） TNF-α concentrations（μmol/L） Blank control 4.62±0.26 78.6±3.69 LPS 19.45±0.74 7737.3±251.75 Liposomes（μg/ml） 3 9.31±0.55 5527.6±225.83 10 7.96±0.29* 3529.2±189.17* 18 5.73±0.22** 2549.3±134.17** 24 5.46±0.34** 1563.4±83.33** 30 4.20±0.23** 556.9±28.67** Negative control 10.12±0.62 5387.79±226.45 Positive control 5.81±0.24** 2413.9±148.5** Note: * means the difference is significant compared with the LPS group (P < 0.05), ** means the difference is very significant (P < 0.01). Fig. 8. (A) Effect on TNF-α secretion of RAW264.7 cells, (B) Effect on the secretion of inflammatory mediator NO in RAW264.7 cells. 3. 体内抗炎效果 体内抗炎效果结果见下图。

具有哮喘治疗潜能的血管活性肠肽-人血白蛋白融合技术是李红玉教授团队历经数年，研发的一种生物融合蛋白技术。该技术受到人vip（血管活性肠肽）具有抗炎、调免疫、舒张支气管的生理活性的启迪，再依据支气管哮喘的发病机制，将 vip 和 HSA（人血白蛋白）制成融合蛋白用来治疗哮喘，即克服了 vip 半衰期短的缺点为其临床的应用提供可能，又为哮喘的临床治疗提供更多候选药物。同时将融合蛋白制成喷剂还可以克服 vip 多种生理活性所致的系统性副作用。该技术的产品融合蛋白经体外细胞实验，体内 Wistar 哮喘模型

【发 明 人】范欣生；唐于平；徐惠琴；徐立；王明艳【技术领域】 本发明涉及一种中药复方有效部位及其制各方法，具体地说是涉及一种治疗哮喘的中药复方挥发油部位及其制备方法，以及在制备治疗哮喘药物中的应用，属于中医药 领域。【摘要】 一种用于治疗哮喘的中药复方挥发油部位及制备方法。它是从甘草、麻黄、苦杏仁、半夏、生石膏、细茶、五味子按一定重量份配比的原料药用水蒸气蒸馏法提取的中 药复方挥发油部位，得率为0.17％。本发明具有制备工艺简单、重现性好、成本低的优点。经药理试验证明本发明提供的中药复方挥发油部位能够显著延长动物的引喘潜伏 期，降低哮喘气道反应性，改善哮喘的行为学体征；显著降低BALF中EOS，抑制肺组织中主要炎症细胞EOS的聚集；同时显著抑制血清炎性因子IL－4、IL－5水平、提高血 清IFN－γ水平，调节Th1/Th2的平衡关系，因此，本发明的中药复方挥发油部位是用于制备治疗哮喘病的理想药物。  

项目简介 目前临床上抗哮喘用药主要包括糖皮质激素类药物与β2受体激动剂（例如盐酸丙卡特罗（美普清）），但这两类药物存在较大的副作用。糖皮质激素类药物可引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱；减弱机体抵抗力，阻碍组织修复，延缓组织愈合；抑制儿童生长发育。β2受体激动剂可引起心律失常、肌肉震颤、水盐代谢紊乱。临床急需疗效确切、副作用小的新药。 气道高反应性是指气管、支气管本身对各种刺激，包括特异性抗原刺激和非特异性刺激，如物理、化学刺激，呈现过度反应，是支气管哮喘病人区别于正常人的重要特征。CD38分子表达与分布在气道平滑肌等。通过CD38分子的酶催化作用生成的环腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)来调节细胞内Ca2+的释放而调节细胞收缩。气道平滑肌的收缩能力主要依靠于平滑肌细胞内Ca2+的浓度，CD38分子可以调节细胞内Ca2+的浓度进而影响气道平滑肌的收缩，在哮喘的发病机制中起到非常重要的作用。图1.T化合物的化学结构   本项目重点研究了两种小分子CD38抑制剂，其中一种化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式见图1）治疗能够减轻臭氧攻击所造成气道与肺泡病理改变，炎症反应、氧化损伤及气道高反应，且无明显血液毒性与全身性毒副作用。该化合物作为CD38酶抑制剂，可通过抑制Ca2+释放舒张气管平滑肌，对症治疗气道高反应性疾病；我们利用臭氧制作小鼠气道高反应模型，同时给予该化合物的乳化剂灌胃治疗，发现经该化合物治疗的小鼠气道阻力明显降低（见表1）、动态肺顺应性明显增加、肺病变程度减轻（见图2）。  应用范围 流行病学结果表明，中国有大约3000万哮喘病人。其中，儿童哮喘发病率约1.5%，成人发病率约1.24%。由于哮喘发病率不断地增高，预计在未来15-20年内患者总人数将增至4亿人。T化合物可以有效治疗哮喘病人气道高反应症状、副作用小，具有良好的药物开发前景，我国每年有超过3000万人出现哮喘发病，假设仅仅5%的病人（150万）接受5000元的抗哮喘治疗，则年销售额可望达到75亿元。 表1 ＊P<0.05 vs 正常对照组   ＃ P<0.05 vs 模型组项目阶段 本项目处于临床前阶段。化合物合成路线合理，产率高。适合产业化。我们的研究发现，5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺除了能通过抑制CD38酶活性，扩张气管平滑肌对症治疗气道高反应性疾病之外，还具有抗炎、抗氧化作用，未发现明显毒副作用。   图2.各组小鼠肺组织病理切片HE染色图左上，正常对照组；中上，模型组；右上，阳性药1激素组；左下，阳性药2美普清组；中下，H化合物组；右下，T化合物组知识产权 已经获得发明专利授权。合作方式 技术转让。

目前临床上抗哮喘用药主要包括糖皮质激素类药物与β2受体激动剂（例如盐酸丙卡特罗（美普清）），但这两类药物存在较大的副作用。糖皮质激素类药物可引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱；减弱机体抵抗力，阻碍组织修复，延缓组织愈合；抑制儿童生长发育。β2受体激动剂可引起心律失常、肌肉震颤、水盐代谢紊乱。临床急需疗效确切、副作用小的新药。 气道高反应性是指气管、支气管本身对各种刺激，包括特异性抗原刺激和非特异性刺激，如物理、化学刺激，呈现过度反应，是支气管哮喘病人区别于正常人的重要特征。CD38分子表达与分布在气道平滑肌等。通过CD38分子的酶催化作用生成的环腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)来调节细胞内Ca2+的释放而调节细胞收缩。气道平滑肌的收缩能力主要依靠于平滑肌细胞内Ca2+的浓度，CD38分子可以调节细胞内Ca2+的浓度进而影响气道平滑肌的收缩，在哮喘的发病机制中起到非常重要的作用。 本项目重点研究了两种小分子CD38抑制剂，其中一种化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式见图1）治疗能够减轻臭氧攻击所造成气道与肺泡病理改变，炎症反应、氧化损伤及气道高反应，且无明显血液毒性与全身性毒副作用。该化合物作为CD38酶抑制剂，可通过抑制Ca2+释放舒张气管平滑肌，对症治疗气道高反应性疾病；我们利用臭氧制作小鼠气道高反应模型，同时给予该化合物的乳化剂灌胃治疗，发现经该化合物治疗的小鼠气道阻力明显降低（见表1）、动态肺顺应性明显增加、肺病变程度减轻（见图2）。