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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
油茶籽品质变化规律和特色制油关键技术研究及产业化
本成果针对油茶加工中存在的采后处理不规范、将应用损耗大、产品单一等问题,在多项国家和申报估计西南股的支持下,开展油茶籽品质编号、营养构成和特色加工等研究,明确了油茶籽营养构成和品质变化规律,规范了采后处理技术,建立了特色低营养损耗的制油工艺,研发了不同类型新产品。
浙江大学 2021-04-10
高产优质广适应杂交油菜新品种华油杂13号的选育和推广应用
1.利用自己的“油菜生态型细胞质雄性不育两系选育方法”的专利技术,通过复合杂交技术和系谱选育方法并结合小孢子培养选育出新的高配合力、强抗倒伏生态型波里马细胞质雄性不育两用系195A。 2.利用回交育种结合分子标记技术选育出耐菌核病的恢复系7-6,并纯化至DH7-6。 3.用195A与恢复系DH7-6配制出杂种“华油杂13号”。“华油杂13号”已分别通过了国家长江上、中、下游农作物品种审定。采用官、产、研相结合的推广模式,实现了 “华油杂13号”的快速推广,该品种繁育和制种技术成熟,品种适应性广,安全性强。采用官、产、学、研相结合的推广模式,在湖北、湖南、江西、四川、重庆、贵州、云南、安徽、江苏、浙江和上海等省市推广应用,累计推广面积 2160万亩,新品种累计新增产值77096.88万元,新增利润65532.35万元,新增税收3276.62万元,经济效益和社会效益十分显著。该品种2010~2012年连续3年被农业部列为国家长江流域油菜主导品种。
华中农业大学 2021-01-12
977HP油氢压差阀+977HP差压阀说明书+977HP
产品详细介绍深圳市贝斯特燃气设备陈小姐13537704290一级代理商现货供费西尔原装进口977HP差压阀,所示的977HP差压调节阀主要用于发电机组密封油系统为调节发电机密封瓦处油、氢压差而设计的。通过两根引压管将发电机密封瓦处的油压和氢压反馈到压差阀。不管氢压力如何变化,977HP压差阀的平衡系统都能自动调节阀口的开度准确地控制压差阀出口流量最终实现油、氢压差的平衡。说明书977HP调节阀应美国原装进品977HP油氢差压调节阀FISHER自立式调节阀(产品别名:977HP密封油系统差压阀、977HP密封油差压阀、977HP压差阀应用原理:977HP油氢差压调节阀用于发电机组密封油系统是通过氢压与弹簧压力之和同油压进行比较,当有压差时,阀杆产生上下运动,从而影响阀口的开度,使压差阀出口流量及压力发生相应变化,并最终实现压力平衡。之时氢压与油压的压差ΔP相对恒定,通过调节弹簧可实现对压差值ΔP进行调整。该阀的压差调节范围为0.4~1.4bar。详述:图1性能参数:接口: 2英寸ANSI 150级钢平面法兰连接。压差调节范围: 6~10 psig(0.4 ~1.4bar)最大入口压力: 150 psig(10bar)。最大出口压力: 150 psig(10bar)。温度范围:﹣20~150°F(﹣29~60°C)※ 深圳市贝斯特燃气设备有限公司   联系人:陈小姐※ 办公地址:深圳市龙华新区观澜街道大和路怡力科技园B栋四楼※ 电话:0755-29049559  13537704290※ 传真:0755-28127295    服务QQ:664064711※ 邮箱:664064711@qq.com※ 网址:http://www.ccbestgas.com  ※ 网址:http://www.fishergas.com  ※ 网址:http://www.cigas.com  
深圳市贝斯特科技有限公司 2021-08-23
进展 | 清华大学医学院张林琦教授团队领衔研发的首个国产新冠中和抗体联合治疗药物实现首批商业放行
近日,由清华大学医学院、清华大学全球健康与传染病研究中心与艾滋病综合研究中心主任张林琦教授团队与深圳第三人民医院和腾盛华创合作研发的新冠单克隆中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法在中国商业化上市。
清华大学 2022-07-12
人才需求:缓控释技术和生物酶技术研发人员,理论与实践二者兼而有之
缓控释技术和生物酶技术研发人员,理论与实践二者兼而有之
山东高复利肥业股份有限公司 2021-09-13
一种从大豆乳清废水中提纯 Kunitz 型胰蛋白酶抑制剂的方 法
本发明属于农产品加工及副产品综合利用技术领域。本发明对大豆乳清蛋白 废水综合利用,原料无需干燥,设备要求低,操作简单,无环境污染。且 Kunitz型胰蛋白酶抑制剂回收率高,纯度高,蛋白活性高。 低浓度的胰蛋白酶抑制剂是广谱抗致癌因子,能预防结肠癌、肝癌、口腔癌、肺癌等多种癌症的发生,还有降低胆固醇水平的作用;能增强胰脏生长和增加胰消化酶的活性,且对动物内皮细胞生长因子具有活化作用;能控制肾小球肾炎或肾盂肾炎的一些炎症发展过程。此外,微量胰蛋白酶抑制剂对于糖尿病治疗,调节胰岛素失调有一定效果。医药上提取胰蛋白酶抑制剂(抑肽酶) 治疗急性胰腺炎。
江南大学 2021-04-11
关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
一种以亚麻胶复配作乳化剂的亚麻籽油乳状液及其制备方法
本发明公开了一种以亚麻胶复配作乳化剂的亚麻籽油乳状液及其制备方法。所述亚麻籽油乳状液的制备方法包括如下步骤:1)配制乳化剂的水溶液作为水相;乳化剂为阿拉伯胶与亚麻胶的混合物;2)以亚麻籽油作为油相,将油相加入至水相中,得到初乳液;3)初乳液经均质,即得亚麻籽油乳状液。本发明亚麻籽油乳状液粒径小、分散性好且物理稳定性高,同时在不同的温度和pH条件下有较高的氧化稳定性,且相较蛋白质‑多糖层层制备的乳状液有更强的抵抗环境变化的能力,可在较宽pH范围、较大离子强度以及灭菌、冻融等工艺处理中保持较好的稳定性。本发明所制备的亚麻籽油乳状液贮藏稳定性好,且相较于亚麻籽油纯油体系对亚麻酸可以起到较好的保护作用。
中国农业大学 2021-04-11
人肠道病毒D68蛋白酶2A靶向TRAF3破坏宿主天然免疫应答机制
11月4日,天津大学生命科学学院王涛课题组在Journal of Virology在线发表了最新研究成果,论文题目为“Enterovirus D68 Protease 2AproTargets TRAF3 to Subvert Host Innate Immune Responses”。 肠道病毒EV-D68(Enterovirus D68)可引起典型上呼吸道感染症状,同时还会诱发中枢神经系统疾病,如急性弛缓性麻痹和急性无力脊髓炎等。近年来,我国对EV-D68的检出率逐渐升高,存在大规模暴发的风险。肠道病毒的非结构蛋白2A蛋白酶(2Apro)是协助病毒逃避宿主天然免疫的关键蛋白。 王涛团队发现在感染EV-D68后,2Apro可显著抑制SEV诱导的Ⅰ型干扰素反应。进一步研究发现,2Apro能够分别在HeLa和HEK293T细胞中切割TRAF3的C端区域,切割后得到的条带大小为40 kDa左右。同时,2Apro中第107位氨基酸的半胱氨酸被丙氨酸取代后,丧失对TRAF3的切割活性,而TRAF3中第462位氨基酸甘氨酸突变为丙氨酸时,表现出对2Apro切割的抗性。 本研究发现了EV-D68的2Apro能够切割宿主天然免疫通路中的TRAF3蛋白,从而破坏宿主的先天免疫应答,并对2Apro和TRAF3切割的具体位点和机制做了详细报道。
天津大学 2021-02-01
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