本发明涉及一种具抗癌活性的昆布氨酸希夫碱同双核配合物的合成及其药物组合物，包括：(1)叠氮桥联昆布氨酸缩2‑吡啶甲醛希夫碱铜同双核配合物的合成；(2)叠氮桥联昆布氨酸缩2‑吡啶甲醛希夫碱锌同双核配合物的合成；(3)硫氰酸根桥联昆布氨酸缩2‑吡啶甲醛希夫碱铂同双核配合物的合成；(4)叠氮桥联昆布氨酸缩3，5‑二溴水杨醛希夫碱铜同双核配合物的合成；(5)草酸根桥联昆布氨酸缩3，5‑二溴水杨醛希夫碱铂同双核配合物的合成，并针对上述化合物进行药理学分析研究。本发明化合物具抗癌活性作用，适合在抗癌领域中使用，具有较大的医学和药学价值，为抗癌药物的研究开发和应用推广提供了一条重要的依据。该发明的有益效果在于：本发明提供了一种具抗癌活性的昆布氨酸希夫碱同双核配合物的合成及其药物组合物的合成方法，并进行了药理学分析，证明该化合物的具抗癌活性作用，适合在抗癌领域中使用。本发明方法找到了一种新的药物合成方法，具有较大的医学和药学价值，为抗癌药物的研究开发和应用推广提供了一条重要的依据

本团队采用独特的从“0 到 1”的原创水相体系制备技术路线，实现铂载量从 30-60%不同系列铂碳催化剂的小规模批量制备。以典型的50%铂碳催化剂为例，催化剂粒径 2.5nm，均匀分布，BET 面 积 260m2/g，电化学活性面积 80 m2/g，初始质量活性 0.25 A/mg@0.9V；按照 DOE 测试标准，3 万圈循环，电化学活性面积衰减30%，质量活性衰减 35%。小规模量产的铂碳催化剂一致性偏差小于5%，且制备过程环保、成本低、性价比优良。以此铂碳催化剂制备的膜电极功率密度大于 1.1W/cm2@0.65V。 铂基合金催化剂包括铂镍碳和铂钴碳，催化剂中活性组分含量大于45%，平均粒径 3.6nm，BET面积305 m2/g，电化学活性面积 65 m2/g，初始质量活性 0.55 A/mg@0.9V；按照DOE测试标准，3万圈循环，电化学活性面积衰减30%，质量活性衰减30%。    

本项目通过使用仿生概念，制备出一种新型的具有笼状结构的铂催化剂。在该催化剂中，金属铂被包覆在有机物笼内，反应物可以自由进出笼内外，在铂的催化作用下合成有机硅化合物，金属铂被困于笼内，可以有效地阻止团聚而失去活性，从而可以反复发挥其催化作用，使其同时具备高活性和高稳定性。该新型催化剂在全世界第一次实现了铂催化剂在多次循环使用后，依然保持其极高的催化活性。 有机硅产品的制备过程中，硅氢加成反应是必不可少的一个环节，目前该反应主要使用卡斯特催化剂进行催化，若替换为本项目所研发出的新型催化剂，催化效率将实现指数级的提高。对于三烷氧基硅烷同己烯制备己烷偶联剂这一最常见的氢硅化反应，如使用本项目所制备出的新型催化剂，其催化效率较卡斯特催化剂能够提高1000倍以上。 该技术在国际上首次提出，目前已经在国际顶级期刊《SCIENCE》上投稿并获得了审稿人的好评，审稿人认为该项目研究工作将很快在实际生产中得到应用。同时，该项目正在开展进行相关专利申请工作。

已有样品/n癌症化疗耐药是当前癌症治疗过程中亟待解决的问题。MHO7 预期作为一类新药以癌症化疗伴侣的形式促进化疗效果，减少耐药，具有良好的社会和经济效益，可以高产、低成本、绿色环保地合成MHO7 化合物。项目团队获得多项专利：一种高产蛇孢假壳类化合物菌株焦曲霉TKYX429 及其应201310186483.4 ；一种蛇孢假壳素类化合物母核合成基因AuOS 及其应用2015101301636；PCT 申请号PCT/2016/076

手性药物是由具有药理活性的手性化合物组成，它在人体内通过与生物大分子间相互手性匹配和分子识别而发挥治疗作用。虽然对应异构体药物在体外的物理化学性质基本上相同，但是，由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白和核酸大分子等，它们对与其结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求，因此，对映异构体药物在体内往往呈现很大的药效学、代谢动力学等方面的差异。在二十世纪末，随着人们对对映异构体药物的研究与认识不断深入，FDA 等药政部门于 1992 年开始把对应异构体药物当做混合物加以审批，

我国功能性便秘患者有将近 7000 万，且患病率明显呈增加趋势。 课题组研究发现，化合物 CP0119 是一种大环内酯类衍生物，可以选 择性地激动肠道肠肌细胞上的胶转蛋白（transgelin），使得 transgelin 与 actin 蛋白作用增强进而引起人肠平滑肌细胞收缩能力增加，从而 发挥促进肠道蠕动，改善便秘的效果。已开展的实验结果表明其具有 成药性价值，拟开发适应证为结肠慢传输性便秘。CP0119 的研发成功不仅将形成一种可长期服用，有效治疗功能性便秘的临床药物，而 且为功能性肠蠕动乏力靶向治疗提供了新的靶点。 本项目拟将该化合物开发成化学药品 1 类新药。涉及到药学研 究、药效学研究、安全性评价和药代动力学研究等。完成临床前研究 并提交 IND。 技术创新点和阶段性成果： 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖铝便秘模型上均具有很 好的促肠蠕动能力，药效优于阳性药西沙必利。 2、通过初步药效药代安全性研究，最终确定化合物 CP0119 可以通过 促进肠道肠肌细胞中 transgelin 与 actin 蛋白相互作用，从而促进肠平 滑肌细胞收缩，导致肠道蠕动增加，从根本上治疗与缓解便秘。 3、此化合物工艺稳定，重现性好，并且已经建立了 CP0119 体内外分 析检测方法，完成了基本的理化性质表征，研究显示稳定性良好，半 衰期合理，生物利用度较好。完成成药性评价。 市场应用前景： 与其他治疗功能性便秘的药物相比，CP0119 毒副作用小，治疗 效果强，开发成功后，国内易得，患者认同感更强。 目前国内治疗功能性便秘的药物主要有中药和西药两种，但据调 查患者满意度并不高，平均满意度只有 4.8 分，68%的患者在两年内 尝试过新的便秘药物。 以常用的中药为例，包括车前番泻颗粒、麻仁软胶囊等，此类药 物主要成分多为番泻叶与大黄，但据患者调研，老年患者服用番泻叶 后会出现头痛及频繁呕吐,血压剧升或剧降,严重者甚至休克；番泻叶 的泻下成分还可通过乳汁引起小儿腹泻，并且长期服用苦寒寒阴沉之 药，必致胃气先伤,继而五脏皆无生气，存在患者从一般的习惯性性便秘（可逆的、可治愈）变成顽固性便秘的现象。 市场内还存在一些增强胃肠肌运动的药物。如西沙比利、莫沙必 利、琥珀酸普芦卡必利片等，但西沙必利、莫沙必利和伊托必利对结 肠的促动力作用不大，对功能性肠蠕动乏力疗效欠佳，对胃肠选择性 不高，常多见胃肠道副作用以及心血管副作用，患者的满意度并不高。 而 CP0119 作为小分子化合物改构后得到的化合物，不含番泻叶， 同时不直接刺激肠粘膜。动物实验表明喂食 CP0119 后，排便量增加， 但为软便，没有水样便产生，患者服用后感受会更好，并且本药主要 通过促进肠道蠕动进行排便，非刺激性泻剂，对肠道刺激性小，药性 温和，代谢快，基本不存在患者变成顽固性便秘的风险。实验表明本 化合物主要激动肠组织，对胃基本无激动作用，不存在服用药物后出 现一系列呕吐恶心等胃部刺激症状的风险。 CP0119 主要分布在肠道，在胃组织中很少分布，因此对胃的刺 激性较小，特别对于体质较为虚弱的老年人与女性，后期开发为药物 时，患者更容易接受。同时在孕鼠和幼鼠给药实验中也可以证明， CP0119 不仅能够应用于成人，也可以应用于孕妇，儿童，安全性非 常好，适用人群广泛。 鉴于我国日益增长的便秘患者人群，CP0119 作为本土药物，具 有药效显著、安全性可靠、市场价格低等优势，必将迅速成为老百姓 认可的药物。该药物的开发不仅为功能性肠蠕动乏力的靶向治疗提供 了先导化合物，具有潜在的再开发价值，而且将降低患者用药费用， 对功能性便秘患者的根治与缓解治疗，及对整个医药卫生保障的减负 将具有非常重要的意义。 合作模式： 本项目预计需要 500-800 万完成临床前正式研究，临床费用需要5000万。课题组接受任何形式的合作，可临床前单独合作，转让等等。 已获得的知识产权： 申请号：201610901006.5 大环内酯衍生物及其用途 申请号：201610903152.1 一种大环内酯类衍生物、其制备方法及用途 申请号：201510061302.4 阿奇霉素和类似物作为治疗功能性肠蠕动乏 力药物的应用 申请号：201510212413.0 大环内酯类衍生物及其制备方法和用途

一、项目分类 重大科学前沿创新 二、成果简介 间质性肺疾病（ILD）是常见的呼吸系统疾病，特发性肺纤维化（IPF）是ILD中最常见也最为严重的疾病类型。IPF是一种进行性发展、致死性、病因及发病机制未明的间质性肺疾病。该疾病多发于老年人，患者从诊断建立到死亡的中位生存时间仅为2～3年，5年病死率为70%～80%。随着老龄化社会的进展与环境的持续恶化，IPF患病人群呈不断上升趋势。保守估计目前全球患病人数约5000万，我国患病人数约60万，年死亡病例达40000例。截止到2017年，国内外批准上市用于治疗IPF的药物仅有吡非尼酮和尼达尼布。这两种药物可以延缓肺功能下降速度，但是无法逆转病情进展、有效提高患者生存期，而且对一部分患者具有相当大的副作用，晚期常需要肺移植，医疗花费巨大。因此目前迫切需要开发更加安全可靠、疗效确切、价格合理的治疗特发性肺纤维化的新药。 项目研究基础 研发平台：依托南开大学药物化学生物学国家重点实验室-天津市首个肺纤维化药物研发平台，该平台拥有全套的药物研发所需的各种大型仪器和检测设备，标准的细胞间和动物房，硬件设施完善。 批件申报经验：项目组在国家重大专项十二五平台和肺纤维化药物研发平台支持下申报获批南开大学首个肺纤维化临床批件：多西环素治疗继发性肺纤维的临床批件（化药原1.6类），批件号为2017L01323。 IPF药物研发梯队级候选化合物：项目组已建立完善的肺纤维化药物细胞筛选体系和动物药效评估体系，拥有具有自主知识产权的多个天然产物衍生物化合物库，目前已筛选多达500个化合物，有一系列化合物显示出良好药效，且已申报相关专利。 项目优势 项目组发现TGF-β1信号通路在肺纤维化发病过程中起着重要的中心调控作用，因此有针对性地以TGF-β1／Smad信号通路为靶点建立了细胞水平的高通量药物筛选体系，及体外细胞模型和体内动物模型的IPF药物评价体系，并通过半合成的手段获得了具有自主知识产权的天然倍半萜衍生物库，随后利用动物药效学模型进行验证，一共得到15个活性化合物（Hits）。对TGF-β1的活性化合物CP0105结构进行优化，得到先导化合物CP0116。已申请相关专利2项。 药物动力学预实验研究：候选药物分子CP0116经口服吸收迅速，生物利用度为76.9%，与血浆蛋白结合率低（小于1%），血浆半衰期约为2小时，药物分子12小时清除干净。主要经肝，肾代谢。 毒理学预实验研究：急毒预试验结果显示，一次性对小鼠（n=10）灌胃给药CP0116（2000mg/kg），48小时内无一死亡，与对照组相比，无异常。长毒预试验结果显示，对小鼠（n=10）连续灌胃给药CP0116（100mg/Kg）55天，给药组老鼠无一死亡，与对照组相比，未观察到任何毒性作用。 药效学研究：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低18%，纤维化面积减少25%；同剂量CP0116给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低26%，纤维化面积减少48%，药效结果优于吡非尼酮组。 药学研究：CP0116结构稳定、收率稳定、纯度可达98%以上，小试工艺已经开发完成。

成果描述：目前硝酸工业生产中氨氧化过程通常采用的铂网催化剂，具有选择性高、使用寿命长、可回收再生等优点。但铂在高温下易生成挥发性的PtO2造成铂耗，是硝酸工业中除原料费用外的最大成本消耗，成为硝酸行业发展的瓶颈。将铂负载于载体上形成高分散的铂催化剂，可在提高铂催化剂的活性和增大催化剂比表面积的基础上降低铂的用量，是一条可能的解决硝酸行业瓶颈问题的途径。本成果利用光催化过程将铂负载于光催化剂如二氧化钛表面形成负载型催化剂，从而实现单质金属活性组分低用量高分散的负载，是一种可有效提高贵金属催化活性降低贵金属用量的方法。通过光催化法制备的Pt/TiO2催化剂，活化后可在二氧化钛表面形成厚度为3 nm左右的铂金属薄膜。150-250 μm的Pt/TiO2催化剂，其铂负载量为0.2 gPt/ gTiO2，比表面积可以达4.422 m2/ g。以该催化剂催化氨氧化反应，能有效的降低反应温度，氨转化率在600~700 oC即可达100 %，低于目前硝酸工业中氨氧化反应温度800~ 900 oC，也低于PtO2升华温度850 oC。该催化剂经400 h连续反应，其铂载量及催化活性均无降低，是一种可靠的氨氧化催化剂，具有工业应用前景。市场前景分析：化工市场。与同类成果相比的优势分析：1：铂负载量为0.2 gPt/ gTiO2，比表面积可以达4.422 m2/ g； 2：反应温度区间为600~700 oC，氨转化率可达100 %； 3：连续反应400小时以上，催化剂性能无变化