01. 成果简介 中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）是2012年在中东地区首先发现的一种新型冠状病毒，与严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）同属于β冠状病毒，能够引发严重的人类呼吸系统疾病。据世界卫生组织的最新统计表明，MERS-CoV已造成全球27个国家2428例感染，致死率高达35%。 MERS-CoV表面刺突蛋白（Spike）蛋白是病毒颗粒与细胞受体二肽基肽酶4（DPP4）作用的关键蛋白，也是MERS-CoV疫苗与保护性单克隆抗体研究的热门靶点。本项目团队在靶向刺突蛋白的高活性中和抗体筛选、鉴定、分子结构研究中取得了一系列突破。本团队在国际上首批报道了两株人源MERS-CoV中和抗体MERS-4与MERS-27，它们均能高效抑制假病毒与活病毒对体外培养细胞的侵染，在动物模型中也显示了很好的保护作用。该团队还综合运用结构生物学、生物化学以及病毒学研究方法阐明了这两株抗体识别Spike受体结合结构域（RBD）的不同位点，并阻断Spike与受体DPP4的结合。 本项目团队还利用一种稀有黑猩猩腺病毒AdC68为载体，搭载MERS-CoV表面全长的Spike蛋白，在转基因小鼠（hDPP4-KI）模型中，一次滴鼻免疫即可诱导产生长期保护性免疫反应，并完全预防小鼠感染或降低感染后的疾病进展速度。解决了目前研发的MERS-CoV疫苗大多需要进行多次免疫注射的复杂程序问题。进一步的抗体分析表明，免疫动物血清中含有广谱高滴度针对RBD的多克隆和单克隆中和抗体，能够有效阻断病毒与受体DPP4的结合，从而解析了其长期保护性免疫反应的分子基础和机制，为疫苗下一阶段进入大动物模型和人体临床试验做好了准备。                        MERS-CoV及其相关中和抗体和疫苗研究时间轴AdC68-S重组疫苗在hDPP4-KI转基因小鼠模型上的保护效果02. 应用前景 本项成果可应用于治疗或预防中东呼吸综合征冠状病毒的抗体药物及疫苗候选物。03. 知识产权 本项成果已申请4项发明专利，其中3项已授权。04. 团队介绍 本项目团队由生命学院实验室与医学院实验室联合组成，两位实验室负责人分别为清华大学生命学院和医学院教授、博士生导师，主要研究方向分别为结构生物学与病毒学，已发表国内外高水平学术论文数十篇，联合申请专利4项。05.合作方式 技术许可。06.联系方式 邮箱：zhangxinrui@tsinghua.edu.cn

【发 明 人】郭盛；段金廒；钱大玮；宿树兰 【摘要】 本发明公开了一种大枣叶活性提取物及其在制备防治肝损伤药物或保健品中的应用。本发明首次采用大孔树脂耦合聚酰胺树脂，然后通过制备液相制备大枣叶精制提取物，较传统的分离纯化方法分离效率更高，且分离得到的活性成分含量高，生物活性强，安全性高。经实验研究表明，大枣叶提取物可显著降低CCl4、D-GalN和乙醇所致肝损伤模型小鼠血清ALT、AST活性及肝组织MDA含量，增强肝脏SOD活性，对肝损伤具有很好的防治功效。因此大枣叶及大枣叶提取物有望开发成为新一代安全有效，用于防治肝损伤的药物或保健品，同时也为大枣叶废弃资源变废为宝及枣树资源综合利用提供了途径。

本研究通过详细分析与系统验证，发现了真菌非还原性聚酮合酶AN7909的硫酯酶结构域（thioesterase domain，TE domain），可以罕见地连续催化酯化、Smiles重排和水解等一系列非氧化反应，高效构建二芳基醚药物骨架。

化合物 6,8-二甲基-7,4ʹ-二甲氧基-5-羟基黄烷(HDF)由天然黄酮 类化合物鹃花醇结构改造获得，研究发现具有细胞毒性，能诱导细胞 凋亡和细胞周期阻断于 G2/M 期，特别醒目的是，细胞经 HDF 处理 后变圆、变大，呈典型的周期阻断表现。作用类似于临床上广泛应用 的具有干扰微管作用机制的药物长春新碱和紫杉醇;在细胞周期阻滞 方面与紫杉醇的作用更接近，因此可能对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞 肺癌(NSCLC)、头颈癌、食管癌、精原细胞瘤、复发非何

本项目对甘肃省特色中药蕨麻中提取的蕨麻多糖进行了研究，研究结果表明蕨麻多糖可减低降低糖尿病模型小鼠的血糖和血脂，对于治疗糖尿病具有积极的意义，同时由于蕨麻多糖保护肝脏，可避免目前已上市降糖药可引起肝损伤的不良反应。该药的开发研制，对于多种原因（药物性、酒精性、各种肝脏疾病、各种肝炎）引起的肝损伤、血糖升高和糖尿病具有良好治疗作用，可开发成国家一类新药，有着良好的应用前景。

本发明属于生物医药技术领域，尤其是涉及一种锌离子螯合剂在制备缓解老年性瘙痒的药物中的应用。所述锌离子螯合剂被制作成用于鞘内注射的注射剂。通过外源性鞘内注射锌离子螯合剂的给药方式可显著改善老年性瘙痒。与现有技术相比，本申请方案通过鞘内注射将锌离子螯合剂直接注入脊髓腔内，能够更直接地作用于中枢神经系统，提供快速和局部的效果。这种给药方式在慢性瘙痒治疗中的应用是具有创新性的尝试。

化合物6,8-二甲基-7,4ʹ-二甲氧基-5-羟基黄烷(HDF)由天然黄酮类化合物鹃花醇结构改造获得，研究发现具有细胞毒性，能诱导细胞凋亡和细胞周期阻断于G2/M期，特别醒目的是，细胞经HDF处理后变圆、变大，呈典型的周期阻断表现。作用类似于临床上广泛应用的具有干扰微管作用机制的药物长春新碱和紫杉醇；在细胞周期阻滞方面与紫杉醇的作用更接近，因此可能对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈癌、食管癌、精原细胞瘤、复发非何金氏淋巴瘤等有疗效。 技术特点：前体化合物鹃花醇既可从杜鹃植物中分离，也可人工合成，资源丰富；从鹃花醇到HDF的合成途径是本专利保护内容之一；HDF抗肿瘤活性及阻断周期活性是本专利保护的主要生物活性。2013年5月22日获得专利授权。

本发明涉及中药材技术领域，特别是涉及一种用于防治糖尿病肾病的中药组合物、药物及其制备方法和应用。本发明提供的中药组合物中黄芪作为君药，麦冬和广金钱草为臣药，藏红花、红花龙胆、大黄和王不留行为佐药，甘草作为使药。本发明提供的中药组合物通过君臣佐使的合理配伍，综合发挥了补气固表、滋阴润燥、活血化瘀、清热利湿等多重功效，从而达到治疗糖尿病肾病的目的。同时本发明具体实施例的结果表明：服用本发明提供的中药组合物或药物能够有效能够降低DKD患者的尿蛋白和尿酸，保护肾功能，其效果与阳性对照组相当，还能显著提高DKD患者的治愈率。

本成果以专利形式体现（专利号 200910248615.5 ），桦褐孔菌的代谢产物紫杉醇具有抗癌功效，本专利所提出的的提取三萜类物质方法，更好的简化了提取步骤和工艺，有利于实现该物质的提取，在生物医药行业将有广泛应用。

导读东北电力大学和长春理工大学研究团队开发并实现一种结合脑电图源成像(ESI)技术和卷积神经网络(CNN)的新方法，以对运动想象(MI)任务进行分类。ESI技术采用边界元法(BEM)和加权最小范数估计(WMNE)分别解决EEG的正向和逆向问题。然后在运动皮层中创建十个scout来选择感兴趣的区域(ROI)。研究者使用Morlet小波方法从scout的时间序列中提取特征。最后，使用CNN对MI任务进行分类。实验结果:在Physionet数据库上的整体平均准确率达到94.5%，分别对左拳头、右拳头、双拳和双脚的单个准确率达到95.3%、93.3%、93.6%、96%，采用十倍交叉验证进行验证。研究人员表示，他们的研究成果与最先进的MI分类方法的结果相比，总体分类增加了14.4%。研究者为验证方法的有效性，加入了4个新的受试者进行验证，发现总体平均准确率为92.5%。此外，全局分类器适应单一对象，整体平均准确率提高到94.54%。研究者表示，他们提出的结合scout ESI和CNN的方法，提高了脑电解码四类MI任务的BCI性能。系统框架图1 系统框架图系统框架如图1所示。原始数据来自国际10-10系统的64个电极(不包括Nz、F9、F10、FT9、FT10、A1、A2、TP9、TP10、P9和P10电极)，并以每秒160个样本的速度采集。根据国际10-10系统从64个通道采集原始脑电图，并使用BCI2000系统进行记录。记录的数据被分为四个独立MI任务包括左拳MI,右拳MI,双拳MI和双脚MI。首先，由于ERD在执行运动想象时在alpha和beta中不同，因此使用FIR滤波器对EEG进行了8 Hz至30 Hz的带通滤波。然后，通过计算包含正问题和逆问题的源，将传感器空间的活动转化为源空间的活动。接下来，创建scout并提取特征。研究者在运动皮层中创建了10个scout，因为我们只关心与运动相关的活动。十个scout中的每一个都代表了可用源空间中的一个感兴趣的区域(ROI)，并且是定义在皮层表面或头部体积上的偶极子的子集。左脑的scout称为L1、L2、L3、L4、L5，右脑的scout称为R1、R2、R3、R4、R5。利用JTFA从10个scout的源时间序列中提取特征。最后，利用CNN对时频图进行分离并进行分类。实验在实验中，研究人员仅使用了随机选择的十个受试者的MI trail (S5，S6，S7，S8，S9，S10，S11，S12，S13，S14)。这里用于分析的数据集包含每个受试者84次试验，每一类包含21次试验。在记录64通道脑电图时，受试者执行了不同的运动想象任务。每个受试者针对以下四个任务中的每一个执行了3轮21试验：当目标出现在屏幕左侧时，受试者想象打开和合上相应的拳头，直到目标消失。然后受试者放松。当目标出现在屏幕的右侧时，受试者想象打开和合上相应的拳头，直到目标消失。然后受试者放松。当目标出现在屏幕顶部时，受试者想象打开和合上双手的拳头，直到目标消失。然后受试者放松。当目标出现在屏幕底部时，目标会想象双脚张开和合拢，直到目标消失。然后受试者放松。为了统一数据维数，研究者选择了4s的数据，因为每次想象任务的执行时间都在4s左右。此外，脑电图任务是分开的，研究人员在实验中将左拳，右拳，双拳和双脚MI任务分别称为T1，T2，T3和T4。图2 scout命名左右运动想象的scout分别命名为L1、L2、L3、L4、L5、R1、R2、R3、R4、R5，如图2所示。10个scout每一个都被扩展到40个顶点，每个顶点只有一个源。L1区域对应40个信号，其他scout也一样。在计算了来源后，研究者在运动皮层中创建了十个scout，如图3所示。图3 创建10个scout使用ESI计算十个受试者(S5、S6、S7、S8、S9、S10、S11、S12、S13、S14)每次试验的四个任务(T1、T2、T3、T4)的源。对于这四项任务中的每一项，每个受试者每次都要进行7次测试(#1，#2，#3，#4，#5，#6，#7)。展示了第一个步的10个被试的10个scout的4项任务的来源。然后提取10个scout的时间序列进行进一步分析。特征提取在计算源之后，研究人员在运动皮层中创建了包含40个源的10个scout，并提取了scout的时间序列。如图4所示为提取R5 scout时间序列作为示例。图的右边显示了R5 scout的时间序列。本文利用小波变换从scout时间序列中提取特征。图4 提取R5 scout时间序列作为示例在这项研究中，研究者提出利用CNN来解决运动想象任务分类的问题。该模型基于Schirrmeister等提出的Deep ConvNet架构，该网络模型由一个六层卷积网络组成，其中两个最大池层和三个全连接层，如图5所示。图5对于Physionet数据库，研究者首先采用Deep ConvNet架构，包括四个卷积层、四个最大池层和一个全连接层。在实验中，研究者依据经验使用两个最大池化层。并尝试了不同数量的卷积层和完全连接层。时频图利用Morlet小波方法得到了scout的特征。对于每个任务，R5 scout的时频图如图6所示。包含时间和频率互补的时频分析方法提供了时域和频域的联合分布信息，清晰地描述了信号频率与时间的关系。图6 R5 scout的时频图显然，只有部分时频映射是红色的，表明每个任务只对特定的频率和时间敏感。由于图的数量比较大，研究者使用CNN来选择和学习这些图中最基本的特征。研究人员随机选择了几个样本，并将一些特征图可视化，作为MI任务的学习表示，如图7所示。图7为了获得有效的结果，将数据集分为90％作为训练集，其余10％作为测试集。首先，将十个受试者的数据集（总共19320个样本）分为17388个样本以训练所提出的CNN模型，以及1932个样本以验证模型的有效性。在实验中，研究者还选择了另外四个受试者的数据集以增加数据集的规模(27048个样本)，其中24343个样本是训练集，其他样本是测试集。在选定的scout上对所提出的CNN架构进行了十次训练和测试，以验证所提出模型的鲁棒性。图8(a)显示了10个scout中每个的全局平均精度。图8 统计结果R5的全局平均精度最高，达到94.5%，而L2的全局平均精度最低，为91.3%。对应L1、L3、L4、L5、R1、R2、R3、R4的整体准确率分别为92.4%、92.5%、93.6%、91.9%、93.0%、91.8%、92.1%、92.6%。所有scout的总体精度均在91%以上，标准差均在0.20%以下。图8(b)显示了十个scout中每个scout四个MI任务的组级统计结果及其标准差。一般来说，R5表现的要比其他的好，而L2在迭代2000中表现最差。标准差较小，说明这些精度更接近平均值且稳定。图9 统计结果图9(a)显示了带有标准差的混淆矩阵，说明了group level分类结果。T1、T2、T3和T4的全局平均精度峰值分别为95.3%、93.3%、93.6%和96.0%。R5 scout的四个MI任务中的每一个都如图9(b)所示。通过改变训练集和测试集顺序的10次试验，确定了scoutR5的性能，结果如图10(a)和(b)所示。在10次试验中，scout R5的T1、T2、T3、T4的平均准确率分别为93.3%、93.8%、94.2%、94.1%。换句话说，四个任务中每一个的平均准确率都超过了93%。全局平均准确率为93.7%。10次试验结果表明，该方法对scout R5的分类效果较好。从以上结果可以清楚地看出，R5 scout在四种MI任务的分类中扮演着最重要的角色。因此，选择R5对四个MI任务进行分类。图 10图11. (a)是不同模型的全局平均准确性的比较。可以发现，该研究提出的模型可以达到最大的精度。从图11. (b)不同模型的ROC曲线可以看出提出的模型比其他模型表现更好。©不同模型T1上的精度比较。(d)不同模型T2的精度比较。(e)不同模型T3的精度比较。(f)不同型号T4的精度比较。图11 不同模型的精度比较结论东北电力大学和长春理工大学研究团队开发并实现一种结合脑电图源成像(ESI)技术和卷积神经网络(CNN)的新方法。该方法可以对运动想象(MI)任务进行分类。实验结果表明，他们的研究成果与最先进的MI分类方法的结果相比，总体分类增加了14.4%。研究者加入了4个新的受试者进行验证来验证方法的有效性。研究者表示，他们提出的结合scout ESI和CNN的方法，提高了脑电解码四类MI任务的BCI性能。论文信息：A novel approach of decoding EEG four-class motor imagery tasks via scout ESI and CNN