成果与项目的背景及主要用途 在天然植物药的开发中，银杏叶的现代药用研究无疑是热点之一。 七十年代初，德国首先用溶剂萃取的方法大规模生产具有明确质量标 准的银杏叶提取物 EGb761，为黄酮甙（含量在 24％以上）和萜内酯 （银杏内酯和白果内酯的总和，含量在 6％以上）的混合物，并以此 开发成了疗效显著、稳定的治疗心脑血管疾病的单方植物药，成为欧 洲最为畅销的药品，引起了国际医药界极大的关注。 目前国内外上市的银杏制剂所用原料均符合 EGb761的质量标准。但是，随着研究的深入，大量的药理和临床实验都证明了银杏叶提取 物中的主要药效成分黄酮甙和萜内酯的药理作用并不完全相同，因此， 单一有效成分新药成为近十年来欧美发达国家竞相开发的目标。八十 年代初，法国科学家 P. Braquet 领导的研究小组对银杏内酯的药理活 性进行了研究，首次发现银杏内酯是一类非常有效的血小板活化因子 （PAF）天然拮抗剂，血小板活化因子 PAF 是由血小板和多种炎症细 胞产生和分泌的一种内源性磷脂，是迄今发现的最有效的血小板聚集 诱导剂，具有广泛的生物学活性，它除导致血栓形成及参与心血管疾 病的发生和发展以外，还与其它多种疾病的发生密切相关，如哮喘、 休克、炎症、器官移植时的排斥反应等，因此 PAF 拮抗剂的研究一直 是八十年代以来寻找上述疾病的特效和高效治疗药物的热点。另外， 近年来的研究发现，除银杏内酯外，银杏萜内酯还包括另一类化合物， 即白果内酯，它能有效抵抗神经末梢的衰老，对器质性神经系统疾病 有明显的疗效，尤其对抑郁症的治疗极为有效，且无毒副作用。银杏 内酯口服，生物利用率很高，并能在 1—2 小时内迅速进入血液，这 对一般疾病的治疗已不成问题，但用于急救，药效的发挥显得速度较 慢，因此近年来国际上热衷于银杏内酯针剂的开发，这对于银杏内酯 的制备提出了很高的要求。 为此，我们根据黄酮和萜内酯的结构特点，设计合成了一类兼具 氢键、疏水、筛分多种作用的协同效应的吸附树脂，成功地将黄酮和 内酯分离，可经吸附、洗脱一步制备含量高于 90％的银杏内酯提取 物。 技术原理与工艺流程简介 通过改变反应单体和交联剂，使得所需的功能基团在树脂聚合过 程中即被引入到树脂骨架上，通过含有所需功能基的反应单体投料量的变化，控制树脂上功能基含量，使其与银杏黄酮类化合物可发生特 异性吸附。由于避免苯环的引入，树脂的极性较大，对银杏内酯的吸 附能力大大减弱，所以银杏内酯和黄酮得到有效分离。在此基础上， 制备一类孔径均匀的具有筛分能力的吸附树脂，通过改变树脂初始交 联度，使其在不同溶胀程度下发生后交联反应，可制备一系列孔径尺 寸可调的树脂，通过吸附实验筛选，得到适宜孔径的树脂，用于银杏 内酯粗提物中未知杂质的去除，使得银杏内酯含量达到 90％。 详细考察吸附溶液浓度、吸附速度、洗脱液浓度、洗脱速度等操 作条件对纯化效果的影响，建立最佳提取工艺。 应用领域、技术水平及能为产业解决的关键技术、专利 应用领域为医药、材料行业，可提供低成本、高纯度的银杏内酯 提取物（总内酯纯度高于 90%），可进一步研究开发银杏内酯冻干粉 针剂，用于脑梗塞（脑血栓形成、脑栓塞）中风中经络的痰瘀阻络症 的临床治疗。专利（申请）号：200710057753.6。 应用前景分析及效益预测 利用此种新型吸附树脂制备银杏内酯提取物，工艺简单，可直接 用于工业化生产，且与溶剂萃取法相比，该法生产成本大大降低，因 此在价格上这种提取物本身已极具市场竞争力，由此开发出的银杏内 酯针剂，无疑应具有更强的竞争力和更广泛的应用前景。

在天然植物药的开发中，银杏叶的现代药用研究无疑是热点之一。七十年代初，德国首先用溶剂萃取的方法大规模生产具有明确质量标准的银杏叶提取物EGb761，为黄酮甙（含量在24％以上）和萜内酯（银杏内酯和白果内酯的总和，含量在6％以上）的混合物，并以此开发成了疗效显著、稳定的治疗心脑血管疾病的单方植物药，成为欧洲最为畅销的药品，引起了国际医药界极大的关注。 目前国内外上市的银杏制剂所用原料均符合EGb761的质量标准。但是，随着研究的深入，大量的药理和临床实验都证明了银杏叶提取物中的主要药效

银杏树Ginkgo bilola L 是世界公认的无公害树种，为现存古代子遗植物之一，有裸子植物“活化石”之称。银杏叶存在两类重要的生理活性物质—黄酮类化合物（flavonoids）和萜内酯（ginkglides and biobalide）,它们具有扑获游离基，抑制血小板活化因子（PAF），促进血液循环及脑代谢等功能。银杏叶提取物制成的药物、保健品和化妆品用于治疗冠心病、心绞痛，增强记忆功能，治疗老年痴呆和防治皮肤病，脱发等，效果显著，几乎没有毒副作用，适用于长期的服用和使用。因此20世纪60年代以来，英、德、法和日本等国进行了广泛的研究，相继推出了Tanakan、Tebonin、Forte、Ginkogink、Graton、Duophan等几个著名品牌，到20世纪90年代末，银杏制品的年销售额已达40多亿美元，成为世界的热点产品。    我国银杏树拥有量占世界总量的70％以上，主要分布在长江中下游地区，银杏叶资源极其丰富。但在综合利用方面，提取工艺技术开发落后。在全国已建的200多家银杏叶制品生产厂，主要用传统的有机溶剂提取法和树脂法生产银杏叶提取物（简称GBE）出口供外商精加工。由于上述两法生产的粗提物总收率和活性成分含量较低，质量不稳定，与国际认可的GBE质量标准（总黄酮≥24%、银杏内酯≥6％、银杏酸＜10㎎/㎏﹚相比，存在一定差距，丢掉了精加工所产生的巨额利润。随着国际市场竞争的加剧，外商对我国GBE的质量标准趋严，加之国内银杏叶系列产品开发需要高品质的GBE，传统的提取工艺渐不能满足市场的要求。    超临界CO2萃取技术（SFE），是国外20世纪70年代出现并投入工业化生产的一种用于物质分离的高新技术。它采用CO2作萃取介质，在常温下工作，活性成分和热不稳定成分不易被分解破坏而保持天然特征，可以高效快速地从植物中提取精华，对产品及环境无污染和三废排放，同时通过控制临界温度和压力的变化，可以达到选择性提取和分离纯化天然产物的目的。用超临界CO2萃取技术提取银杏黄酮和萜内酯，是当今世界范围发展的趋势，目前欧美国家已大量使用这种技术提取出的物质，其市场前景十分广阔。    针对上述，武汉化工学院制药系与化工系长期从事天然成份研究和化工过程研究的专家、教授利用自身的技术优势和学科特色，对超临界CO2萃取提取银杏黄酮和内酯的工艺技术进行了深入的研究，并获得湖北省2000年度自然科学基金资助。现已在萃取体积为1L的超临界萃取装置上完成小試研究工作，确定了CO2——SFE提取银杏黄酮和内酯的较佳工艺条件（萃取温度、压力、时间），选择出合适的夹带剂种类、用量，进行了原料和产品的质量控制分析。正准备寻求合作伙伴进行工业化技术开发。

本品为银杏(白果)、兰州百合等为原料制作的纯天然饮品，适合普通人群饮用。技术特点:原料丰富易得，制作工艺简单，成本低廉，很适合生产企业产品 开发。主要指标:本品为乳白色液体，有乳汁之天然色泽，闻之有淡雅的百合和银 杏天然之香味，饮之有甜绵爽口之感，很适合普通人群饮用。

【项目来源】“十一五”重大新药创制项目。 【类    别】天然药物（Ⅰ类）候选药物。 【功能主治】抗流感病毒。 【项目简介】本项目以从临床常用传统解表中药荆芥中提取分离得到的具有抗流感病毒活性的单体化合物荆芥内酯为研究对象，对荆芥内酯的抗病毒药效学进行了初步研究，同时对荆芥内酯的药代特性和早期安全性进行了评价，从而阐明了荆芥内酯的成药性特征，获得了经规范的成药性评价的抗感冒病毒候选新药－荆芥内酯。 【主要技术指标】 1．体内抗病毒实验结果表明，荆芥内酯对感染甲型H1N1 BALB/c小鼠早期肺内病毒复制有抑制作用，其150mg·kg-1剂量组对感染甲型H1N1流感病毒小鼠肺指数最低，为1.62±0.4，与阳性对照组（达菲）比较有显著性差异（P＜0.05）；肺指数抑制率最高，为27.6%。 2．一般药理学研究结果表明，荆芥内酯在受试剂量范围内对动物神经系统无明显影响。急性毒性实验结果表明，荆芥内酯小鼠灌胃给药的LD50=478.72 mg·kg-1，大鼠灌服给药LD50为688mg·kg-1，犬口服荆芥内酯480 mg·kg-1可能对中枢神经系统、自主神经系统、消化系统、心血管系统有影响。 3．药动学研究表明，荆芥内酯在大鼠体内吸收快、无蓄积，具有较好的生物利用度。 4．长期毒性结果表明，荆芥内酯给药一个月及恢复期大鼠各组脏器系数与对照组相比较，均无统计学差异（P＞0.05）。荆芥内酯对小鼠特异性和非特异性免疫功能均有一定的促进作用，其过敏性试验、溶血性试验及遗传毒性结果均为阴性，100 mg·kg-1以下剂量的荆芥内酯候选药物对SD大鼠子代无致畸作用。 【获奖情况】相关研究曾获江苏省科学技术奖三等奖、南京市科学技术奖一等奖、江苏中医药科学技术奖一等奖、江苏省高等学校科学技术研究成果奖一等奖、中国中西医结合学会科学技术奖二等奖。 【推广应用前景】 目前现代医学对流感的控制主要依靠特异性疫苗预防，但长期应用易产生耐药性,对宿主细胞也有一定毒性。抗流感病毒荆芥内酯候选药物的成功研制将为市场提供一种具有自主知识产权的低毒高效中药抗病毒药物，该技术将具有广泛的应用前景及良好的市场价值。 非典流行时，作为治疗特效药达菲获得了良好的社会效益和经济效益，甲流暴发时，达菲仍作为主流治疗药物，但临床已显示部分患者疗效欠佳。近年来，流感仍有再次暴发的可能，因此一个低毒高效抗流感病毒药物的研发应存在较好的市场前景和技术产品占有率及社会效益，并将对生产企业有较好的经济回报。 【进展情况】已完成临床前主要研究工作，获发明专利2项。

无色液体、密度 1.0693、沸点 98~99℃/15mmHg、熔点约-2℃、折射率 1.4611；易溶于水、乙醇、苯；不溶于石油醚；加热变成二聚体或高分子聚酯。

光学纯的内酯化合物以及相应的水解产物羟基酸是重要的手性合成中间体，其中D-泛解酸内酯 （俗称D-泛内酯）作为一种重要的饲料添加剂以及日化产品的合成前体，年产量达到上万吨。其他许多光学纯手性γ-内酯以及相应的羟基酸也是重要手性精细化工产品合成的前体。 本项目使用我们自行开发的固定化左旋内酯水解酶，立体选择性地催化左旋内酯的水解，水解产物羟基酸在强酸环境中进行内酯化，即可获得高光学纯度的左旋内酯；而剩余未水解的产物，在强碱环境中进行消旋化得到消旋的底物内酯，重新用于水解拆分。固定化酶催化剂可以重复使用几十次，极大地降低了催化剂的成本。 本技术可应用于多种手性内酯产品的拆分生产，包括D-泛内酯以及其他系列内酯化合物，比如α-羟基-γ-丁内酯和β-羟基-γ-丁内酯，2-羟基-4-取代-4-丁内酯等，具有非常高的立体选择性，产品光学纯度达到94.8% ～ 99%。

成果简介： 穿心莲内酯是具有多重活性的天然产物，但其溶解度差等原因影响其有效的利用。本实验室前期研究中药物发现14-芳基醚穿心莲内酯具有核受体拮抗剂、血管新生抑制剂及抗菌等功效，在此基础上对穿心莲内酯结构及其引入基团的合适修饰可以达到增强某个/些活性的效果，目前本项目已经有两项专利授权（ZL 201310146923.3，ZL201510034151.3

兰州大学药学院刘映前老师课题组围绕阿维菌素的衍生合成、结构优化及生物活性研究进行了较为系统的研究，获得了多个活性较好的先导分子，改造后的新化合物克服了原母体阿维菌素的某些不足，在防治范围、杀虫活性和对人畜及环境毒性等方面有了进一步的改善，以期获得具应用价值的阿维菌素大环内酯类衍生物。

白色结晶或结晶性粉末，几乎无臭，味先甜后酸。易溶于水（60g/ml），稍溶于乙醇（1g/100ml）,几乎不溶于乙醚。在水中水解为葡萄糖酸及其-δ-内酯和-r-内酯的平衡混合物。1％的水溶液PH值等于3.5，2H后变为PH值等于2.5。约153℃分解。