自1984年首个重组胰岛素获得批准以来，重组蛋白质药物因其高特异性及高活性逐渐受到人们的青睐；近5年来蛋白质药物批准的量已经隐隐赶超传统小分子药物。然而蛋白质药物往往药代动力学较差，循环时间短，需要高频次重复用药，给患者带来极大的生活不便及经济负担。另一个更为严重的问题是蛋白药物的高免疫源性。以各类重组抗体为例，即使完全人源化的抗体在多次注射后也会产生大量的抗药物抗体（anti-drug antibody，简称ADA）；而ADA的产生轻则造成药物失去本身的药效，重则造成严重的过敏反应甚至威胁病人生命安全。因此，如何避免临床用药过程中（尤其是多频次给药过程中）ADA的产生成为蛋白质药物研发的必要前提。蛋白质PEG化不仅能够延长蛋白质循环时间，也能通过其自身的位阻效应一定程度上降低蛋白质的免疫源性。然而PEG本身会诱发免疫系统产生anti-PEG抗体（本质上也是一种ADA），进而导致其加速血液清除（简称ABC效应）。综上所述，寻找新的低免疫源性聚合物用于蛋白质修饰以同时实现长循环与抑制ADA产生迫在眉睫。 聚氨基酸（也称合成聚多肽）是一种模拟蛋白质多肽结构的合成高分子，可生物降解，生物毒性低，是理想的蛋白质药物修饰高分子。

【发 明 人】吴皓；王令充；姚静倩；金燕；狄留庆【技术领域】 本发明属于中药制剂领域，涉及一种抗炎药物组合物，具体的说是由几种核苷生物碱成分组成的组合物，本发明还涉及由河蚌肉提取该种抗炎药物组合物的方法。【摘要】 本发明涉及一种抗炎药物组合物，包括按质量份计的下述组分：次黄嘌呤 5-30份，黄嘌呤5-15份，胸腺嘧啶20-40份，尿嘧啶10-15份，尿苷4-10份，该抗炎药物组合 物具有明显的抑制二甲苯致小鼠耳肿胀和小鼠棉球肉芽肿的活性，本发明同时提供从中药河蚌肉中提取分离该抗炎药物组合物的方法。

已有样品/n斑马鱼是开展高通量药物筛选的最佳动物模型。中国科学院水生生物研究所建立我国唯一的国家级斑马鱼资源中心，对国内外提供一流的斑马鱼资源和技术服务；中心牵头完成“斑马鱼1号染色体全基因敲除计划”，建立各种人类疾病和药物筛选模型；经过5年的建设，中心已被国际学术界公认为全球三大斑马鱼资源库之一。依托国家斑马鱼资源中心拥有的斑马鱼资源模型和技术优势，建立疾病药物筛选的大平台，将能大大提升我市的生命健康产业。斑马鱼是开展高通量药物筛选的最佳动物模型。依托国家斑马鱼资源中心拥有的海量斑马鱼资源模型和技

目前已上市的GPCR抗体药物仅有两例，远远滞后于GPCR小分子药物的发展，但其抗体的高选择性、安全性、丰富的效应功能使之成为极具潜力的新一代GPCR药物发展方向，尤其对肿瘤、代谢等相关GPCR靶点。

项目背景：老年痴呆症（AD）患者海马和新皮质的乙酰胆碱 (acetylcholine，Ach)和胆碱乙酰转移酶(ChAT)显著减少，Ach 由 ChAT 合成，皮质胆碱能神经元递质功能紊乱被认为是记忆障 碍及其他认知功能障碍的原因之一。Meynert 基底核是新皮质胆 碱能纤维的主要来源，AD 早期此区胆碱能神经元减少，是 AD 早 期损害的主要部位，出现明显持续的 Ach 合成不足;ChAT 减少也 与痴呆的严重性、老年斑数量增多及杏仁核和脑皮质神经原纤维 缠结的数量有关。但对此观点尚有争议。AD 患者脑内毒蕈碱 M2 受体和烟碱受体显著减少，M1 受体数相对保留，但功能不全， 与 G 蛋白第二信使系统结合减少;此外，也累及非胆碱能递质， 如 5-羟色胺(serotonin，5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)减少 50%， 生长抑素(somatostatin)、去甲肾上腺素(norepinephrine)及 5-HT 受体、谷氨酸受体、生长抑素受体均减少，但这些改变为 原发或继发于神经元减少尚未确定。给予乙酰胆碱前体如胆碱或 卵磷脂和降解抑制剂毒扁豆碱，或毒蕈碱拮抗药直接作用于突触 后受体，并未见改善。 所需技术需求简要描述：1.研发一种能补充后改善神经递质 代谢的药物，延缓老年痴呆病。2.开展动物实验实验，验证以上 理论和药物。  对技术提供方的要求:团队在老年痴呆症领域有较强研究基 础，能协助企业确认发病原理，并联合研发改善神经递质代谢药 物。 

​​日前，河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室马远方教授团队在急性心肌梗死发病机制和治疗性抗体药物研发方面取得突破性进展。相关成果于4月22日以“Research article”形式在《Science Translational Medicine》（科学·转化医学）杂志在线发表。河南大学为第一作者单位和第一通讯作者单位。实验室副教授王耀辉为论文第一作者，张海龙、王志增、魏寅祥博士为共同第一作者；马远方教授和宾夕法尼亚大学陈有海教授为论文共同通讯作者。 急性心肌梗死是引起猝死的主要原因。当前，最有效的治疗方法是发病后尽早进行PCI（经皮冠状动脉介入）手术，开通堵塞血管，放置支架，但在临床实际治疗中存在两大问题。一是时间窗口窄-冠状动脉堵塞后缺血区心肌细胞以每小时20%的速度死亡，时间就是心肌，时间就是生命，而能在120分钟（美国为90分钟）的黄金救治期内完成PCI手术的病人少之又少，均因各种原因被耽搁。二是再灌注损伤-即使血管开通，也会引起“二次伤害”，在一定程度上加剧心肌损伤，后期很多病人发展为心力衰竭。 针对上述两大问题，马远方教授团队经过十余年潜心研究，研发出一种新型抗体融合蛋白-sDR5-Fc，可通过阻断肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）发挥心脏保护作用。大量动物模型结果显示，该融合蛋白可减少大鼠心肌梗死面积41%，减少小型猪心肌梗死面积67%，减少恒河猴心肌梗死面积76%。尤其令人兴奋的是，sDR5-Fc单次静脉用药可延长心梗模型恒河猴黄金救治期120分钟，且能显著提高后期心功能，防止心衰发生。 机制研究表明，sDR5-Fc一方面可直接阻断心梗后心肌细胞凋亡；另一方面，可同时抑制缺血区炎症反应。 研发团队已据此获批2项国家发明专利，申请1项PCT（美国）专利。目前，相关专利已成功转让，正在开展sDR5-Fc的临床前研究。未来，一旦新药研发成功，团队或因在国际上率先提出“TRAIL 作为心梗治疗新靶点”学说而抢占心血管疾病基础及应用研究高地。而该抗体药物也极有可能成为延长急性心梗黄金救治期、挽救患者生命、改善生活质量的特效药、必备药。这在产生经济效益的同时也必将产生不可估量的社会效益。 Science Translational Medicine 是国际转化医学领域顶尖杂志（2018年IF：17.16）。论文涉及的所有实验全部由团队人员在河南大学完成。 本工作得到了国家自然科学基金委、河南省教育厅、开封市科技局和河南大学支持。

本发明（小试阶段）采用的技术方案是：将野生型酿酒酵母细胞内的分子伴侣SSA1基因编码的第483位亮氨酸突变为色氨酸，得到基因突变型SSA1-YS1酵母细胞；然后经SSA1-YS1酵母细胞的活化；初始OD值的调试；制备筛选待测药物检测溶液；从第一天起，隔天提取适量SSA1-YS1酵母细胞悬液稀释后平板涂布；置于24℃恒温培养箱中培养3天，再转入4℃冰箱中培养7天，观察SSA1-YS1酵母细胞的颜色。 将野生型酿酒酵母细胞内的分子伴侣SSA1基因编码的第483位亮氨酸突变为色氨酸，得到基因突变型SSA1-YS1酵母细胞；然后经SSA1-YS1酵母细胞的活化；初始OD值的调试；制备筛选待测药物检测溶液；从第一天起，隔天提取适量SSA1-YS1酵母细胞悬液稀释后平板涂布；置于24℃恒温培养箱中培养3天，再转入4℃冰箱中培养7天，观察SSA1-YS1酵母细胞的颜色。

1、技术分析（创新性、先进性、独占性） 炎症性肠病是一种慢性且易复发的自身免疫性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（crohn's disease, CD）两种疾病类型。过去一直认为IBD是“西方疾病”，主要集中在欧洲、北美和新西兰等发达国家，而近年来随着工业的发展，亚洲国家的IBD发病率急剧上升，目前，IBD已发展成为全球性的疾病。IBD临床表现为腹泻、便血、体重降低等症状，UC主要影响结肠黏膜，引起血便，CD可在整个胃肠道呈节段性分布，引起瘘管，由于IBD反复发作，病程较长，严重影响人们的生活质量。目前，IBD的病因和发病机制尚未完全明确，但随着检测技术的发展，越来越多的证据表明宿主肠道的共生微生物失调引发先天性和适应性免疫反应紊乱进而导致遗传易感宿主出现肠道炎症。目前IBD的治疗方法主要为药物治疗，容易引起机体代谢紊乱或产生特异性不良反应等毒副作用，不适合长期使用，因此，寻找安全、有效缓解IBD的方法至关重要。 色氨酸作为必需氨基酸，在人体内不能合成，需从饮食中获取，很多研究发现色氨酸在维持肠道微生物和肠粘膜免疫之间的平衡发挥重要的作用。最新的研究表明色氨酸调节肠道免疫的本质并不是色氨酸本身，而是在肠道微生物的作用下，色氨酸分解为吲哚及吲哚酸衍生物，其中吲哚-3-乙酸（Indole-3-acetic acid，IAA）作为芳香烃受体（Aryl hydrocarbon receptor，AHR）的高亲和配体，可激活免疫系统，增强肠上皮屏障，以及肠道激素的分泌，从而发挥抗炎、抗氧化或抗毒性作用[7, 8]。但肠道微生物利用色氨酸的能力有限，本研究以乳酸菌作为实验对象，筛选出一株能够高降解色氨酸的乳酸菌，以期开发出高效、安全的缓解结肠炎的天然药物。 乳酸菌是益生菌的主要来源，主要从酸奶、泡菜等发酵食品中分离得来。乳酸菌除广泛应用于食品中外，已被证明可有效预防或治疗各种疾病，例如免疫调节、降胆固醇、抗肿瘤等益生功能。乳酸菌可通过黏附定植到肠道，调整肠道微生物结构，激活机体免疫，从而发挥出相应的益生功能。大量体内、体外及临床研究证实不同种属乳酸菌具有缓解肠道炎症的功能，但乳酸菌与色氨酸对结肠炎的预防作用报道较少。 本项目创新地研究植物乳杆菌KLDS1.0386与色氨酸混合物在制备预防结肠炎的药物中的的作用及应用，目前国内外尚无相关研究及技术。本项目具有良好的先进性和独占性。

本项目是新兴的自动化系统与计算机技术等多学科交叉领域前沿重大问题的研究，属人工智能、知识工程技术领域。早期专家系统中知识的自动获取与知识匮乏成为其瓶颈问题，一直制约着专家系统的发展。本项目找到了解决这一瓶颈问题的有效途径与方法，即用知识发现创新技术来实现知识的自动获取与解决知识匮乏这一难题；有望将专家系统的发展推向新阶段。 本项目提出了一种基于知识发现创新技术的专家系统，简记作ESKD，它采用了自主研发的知识发现创新技术，实现了ESKD的全新总体架构:第一，把知识发现系统视为认知系统，研究其自身的内在认知机理(涵盖4个机制),由机理的研究导致7个新模型与11种新技法；第二，以知识发现创新技术作成专家系统新的知识自动获取构件,并形成了全新的动态知识库系统；第三，其推理机中集成了多种不确定性推理形式与方法；第四，它以多个知识源、多种知识融合、多抽象级与多知识层次结构为特征形成了具有丰富内涵的专家系统总体构架,提高了实用化功能，推动其向新一代专家系统的发展；第五，通过在铝电解生产等领域中的应用，解决了过去凭经验与简单技法难于解决的控制过程与参数等优化问题。 ESKD突显其技术先进与学科领域促进作用的根源，就是作为其理论基础的KDTICM(我们独立提出的基于内在认知机理的知识发现理论)及其载体（软件系统ICCKDSS）是原创性的与自主的。这一点由2项国际获奖及其评价书、国际著名科学家与国内5院士评价、8项国家发明专利(详见附件)、教育部鉴定、国内外著名刊物发表的论著等证实。

本项目是新兴的自动化系统与计算机技术等多学科交叉领域前沿重大问题的研究，属人工智能、知识工程技术领域。早期专家系统中知识的自动获取与知识匮乏成为其瓶颈问题，一直制约着专家系统的发展。本项目找到了解决这一瓶颈问题的有效途径与方法，即用知识发现创新技术来实现知识的自动获取与解决知识匮乏这一难题；有望将专家系统的发展推向新阶段。 本项目提出了一种基于知识发现创新技术的专家系统，简记作ESKD， ESKD是将KDTICM与传统的专家系统相融合的结果,它以原创性理论KDTICM为贯穿,以动态知识库为主线,以全新的知识表示和获取方法为依托,构成了多层递阶的独特结构,很好地解决了传统专家系统中极为重要的“知识自动获取”与“知识匮乏”的瓶颈问题;成为新一代专家系统的基本概型(新分支学科)。 它具有多知识源、多知识融合、多抽象级等特征的全新总体架构、全新知识自动获取构件、全新动态知识库系统、全新推理机。(见图5)“科技时报”就“中国科学”发表的此文与产生的重要影响作了报道。ESKD促进与影响着基于KDTICM的其它智能系统新构造的形成。 ESKD全新的构造要素:1)知识获取源除书本知识、专家知识与经验、推理机制外,增加了数据库与知识库的知识源;并利用KDTICM自动获取知识,拓展了知识自动获取的新途径。2)构造了独特的基础知识库--衍生知识库--合成知识库--综合知识库--扩展知识库的动态知识库系统。3)集成了模糊、综合归纳、定性、基于案例等多种推理形式和方法。4)采用我们独立提出的基于语言场的知识表示方法,能够深层次的综合表达具有不确定性与定性描述特征的知识。5）结合了KDD*和KDK*的多项相关专利技术。 ESKD突显其技术先进与学科领域促进作用的根源，就是作为其理论基础的KDTICM(我们独立提出的基于内在认知机理的知识发现理论)及其载体（软件系统ICCKDSS）是原创性的与自主的。这一点由3项国际获奖及其评价书、国际著名科学家与国内5院士评价、10项国家发明专利(详见附件)、教育部鉴定、国内外著名刊物发表的论著等证实。