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用于局部肿瘤给药治疗的可吸收纳米制剂
本成果来自国家级和省部级科技计划项目，获国家发明专利授权，是获得省部级和学会级三等以上奖励的重点纵向成果。化疗药物已被广泛应用于肿瘤治疗，但由于其严重的毒副作用和低治疗效果而使这种非特异性的全身给药受到了限制。该项目构建了以可降解高分子为载体材料，装载抗肿瘤化疗药物的纳米制剂。动物实验结果显示该制剂可显著降低临床用化疗药物的毒副作用，同时可靶向输送药物到肿瘤细胞，对恶性肿瘤细胞具有显著的抑制作用。
西南交通大学
2016-06-28
基于片段的 YEATS 结构域抗肿瘤增殖抑制剂
首批针对 YEATS 的抗肿瘤增殖药物先导化合物
中国科学技术大学
2023-05-22
特殊成纤维细胞亚群调控肿瘤干细胞新机制
CD10+GPR77+成纤维细胞亚群通过IL-6，IL-8维持肿瘤干细胞干性，从而导致肿瘤化疗耐药。IL-6，IL-8的分泌由持续激活的NF-kB信号调控。有趣的是，在这群细胞中NF-kB的持续激活不依赖IkB的降解。进一步研究发现，肿瘤微环境中的C5a作用于其受体GPR77，使下游RSK-1磷酸化，进而介导了非IKK依赖的p65 Ser536磷酸化。而该位点的磷酸化是p300介导的p65 lys310乙酰化的基础。p65乙酰化导致p65持续滞留在细胞核内，导致了NF-kB信号的持续激活。该研究首次阐述了补体分子对炎症转录因子转录后修饰的调控作用。
中山大学
2021-04-13
基于液体活检技术成功监测HER2阳性胃癌患者曲妥珠单抗耐药并阐述分子机制
基于血浆ctDNA靶向深度测序的HER2基因拷贝数变异（SCNA）检测结果与FISH检测结果高度一致，且HER2 SCNA动态监测相比CEA能更好地预测肿瘤退缩或进展，表明基于靶向深度测序的液体活检能够预测曲妥珠单抗的治疗疗效。进一步的研究还发现大多数对曲妥珠单抗原发耐药的患者在疾病进展后展现出更高的HER2 SCNA，而获得性耐药患者HER2 SCNA相对基线明显下降。PIK3CA基因突变在曲妥珠单抗原发耐药患者中显著富集，在部分曲妥珠单抗耐药患者的基线和进展后的血浆ctDNA中可检测到ERBB2/4基因突变。基线血浆中PIK3CA/R1/C3和ERBB2/4基因的突变与更差的PFS显著相关。此外，本研究通过体外和体内的细胞与动物实验研究证实了NF1基因突变可导致曲妥珠单抗耐药，且HER2和MEK/ERK双重阻断可克服NF1突变导致的曲妥珠单抗耐药。 本研究的一系列研究成果表明持续的ctDNA检测可动态监测曲妥珠单抗耐药的发生，揭示潜在的耐药机制，并为下一步治疗方案的调整提供有用的线索。
中山大学
2021-04-13
儿童急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤糖皮质激素耐药及逆转的研究
本项目属于医学应用基础研究领域。以儿童最常见的急性淋巴细胞白血病（acute lymphooblastic leukemia，ALL）和淋巴瘤为研究对象，从临床现象发现，到分子机制研究，全面深入地探讨了糖皮质激素（glucocorticoid, GC）耐药的机制和逆转。GC耐药直接影响了淋巴造血系统肿瘤患者的预后。 该项目在国内率先提出NPM-ALK融合激酶能激活mTOR信号通路（中华血液杂志, 2008）；在国内外率先提出ALK激酶能够通过激活下游的mTOR激酶介导的信号通路诱导淋巴细胞对GC产生耐药性（Leukemia,2008）；在国内首先提出mTOR信号通路的活化是儿童ALL对GC 耐药的主要原因之一，临床上使用mTOR激酶抑制剂能够逆转GC耐药，提示mTOR激酶抑制剂能够成为有效的治疗晚期难治性淋巴系统肿瘤的药物，这对于进一步提高淋巴造血肿瘤的疗效具有极为重要的理论意义和临床应用前景。 本项目在2006年到2011年期间已在国内外学术刊物发表论文9篇，经科技查新，9篇论文总引用频次42次。其中英文论文4篇SCI收录3篇，SCI引用频次36次，其中1篇被引22次，1篇被引14次，中文论文5篇共被引6次。研究结果多次参与国际及全国性学术会议交流，并获得国家自然科学基金面上项目资助1项，四川省应用基础项目资助1项。本项目的研究促进了学科的建设和人才培养，已培养博士、硕士研究生共10余名。
四川大学
2016-04-29
具有抗耐药性的含三唑结构链接子的组合抗菌肽及其合 成方法
近年来，滥用抗生素产生的耐药性问题日益严重，对人类疾病造成了巨大的威胁。寻找新的可替代抗生素的新药迫在眉睫。抗菌肽（Antimicrobial peptides），是生物体经诱导产生的一类具有抗菌活性的小分子多肽，来源广泛，其分子量小，大约在 3~6 kD 之间，有耐热、 耐酸性强，水溶性好，快速的杀菌能力等特点（Hancock REW，Scott MG. Proc Natl AcadSci USA，2000，97（16）：8856~ 8861）。抗菌肽的抗菌机制不同于普通抗生素，抗菌机制一般包括①
兰州大学
2021-04-14
一种克服高频点突变耐药、高成药性的抗EGFR西妥昔单抗突变体
EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的肿瘤靶点，与多种恶性肿瘤的发生和发展有关。西妥昔单抗作为靶向EGFR的单克隆抗体药物在转移性结直肠癌的治疗中具有重要地位，其安全性和有效性已在临床上得到广泛验证，已从三线治疗药物跃居至一线治疗药物。
然而，在用药过程中EGFR胞外区耐药点突变的产生大大限制了西妥昔单抗的疗效，其中一些高频点突变如S492R、G465R可使西妥昔单抗完全失去结合EGFR的能力，患者用药后获益大打折扣。当前临床上仍缺乏有效的抗体新药应对EGFR胞外区点突变介导的西妥昔单抗耐药问题。
因此，探索高效率的抗体药物开发策略用于开发能够有效逆转EGFR胞外区点突变耐药的抗体新药，并应对临床上越发频现的因靶标受体发生点突变而导致的耐药是迫切需要解决的临床问题。
研究团队针对行业痛点开发了计算机辅助设计的抗体快速定向进化技术，发现西妥昔单抗可变区上的一个或两个点突变即可逆转多种EGFR的获得性点突变耐药，西妥昔单抗突变体可完全恢复对耐药点突变受体的结合能力，同时保留原有抗体的其他生物学功能（如CDC、ADCC），从而以最小改动最大限度保留了抗体突变体的成药性。该技术为临床上获得性点突变耐药提供了高效率解决方案，可极大加快抗体新药研发进程。
浙江大学
2023-06-20
治疗多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的潜在药物靶点和候选药物分子
多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)和三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是两种截然不同的肿瘤类型，据之前统计和预测，2018年仅在美国两者合计有大于7万例新增病例，并导致超过1.6万人死亡（American Cancer Society 2018 Facts and Figures）。MM起源于恶性浆细胞增殖, 而TNBC则是一种由缺乏雌激素、孕酮和HER2受体导致的对大多数激素疗法具有耐药性的高度转移性乳腺癌。尽管MM和TNBC在生理表现或目前的药物干预方面没有明显的相似之处，但它们都依赖于26S蛋白酶体功能来维持正常的肿瘤生存。这一依赖性也成为了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已经批准bortezomib、carfilzomib和ixazomib等数个蛋白酶体抑制剂以治疗MM，但这类药物的使用通常会导致癌症耐药性与复发，最终使治疗失败，因此亟需开发克服耐药的新的治疗方法。 26S蛋白酶体在其不同的亚基上有>300个保守的磷酸化位点，但参与相关修饰的激酶和磷酸酶还远未获得充分研究。美国UCSD的Dixon课题组之前研究发现双特异性酪氨酸磷酸化调控激酶2（DYRK2）是一个蛋白酶体调控激酶（X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016)）。它磷酸化蛋白酶体RPT3亚基上的Thr25位点，增强蛋白酶体活性；抑制这一磷酸化过程则显著降低蛋白酶体活性，进而导致TNBC小鼠异种移植模型中肿瘤细胞周期进展受阻、生长减缓（S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018)）。本工作验证了蛋白酶体调节因子DYRK2作为多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的治疗靶标的可行性，并报道了一种高效、高选择性的DYRK2小分子抑制剂，在细胞与动物水平验证了该分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶体调节因子这一新颖的机制，该小分子抑制剂可以克服多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌对蛋白酶体抑制剂产生的耐药性。该工作表明靶向26S蛋白酶体调节因子有望成为针对多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的新治疗策略，为克服肿瘤耐药性难题提供了新的思路。目前，雷晓光、肖俊宇课题组正在与北大人民医院路瑾医生的团队紧密合作，进一步积极推进针对临床中多药耐药的多发性骨髓瘤的转化医学研究与临床前候选药物开发。
北京大学
2021-04-11
发现可能用于治疗新冠肺炎的药物
华中科技大学同济药学院李华教授、沈阳药科大学无涯学院陈丽霞教授、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心李行舟研究员等组成联合攻关小组，就新型冠状病毒肺炎疫情，开展了抗新冠病毒潜在药物的筛选研究工作。利用药物重定位策略，在已有药物中寻找对抗新冠病毒的治疗药物是对抗疫情的有效手段和当务之急。研究表明，冠状病毒nsp3编码的木瓜样蛋白酶(papain-like protease，PLP)在病毒基因组复制及逃避宿主抗病毒天然免疫中发挥重要作用，是药物开发的良好靶点。PLP不仅具有蛋白水解酶活性，同样具有去泛素化酶（DUB）活性，PLP利用其蛋白水解酶活性及DUB活性通过一系列的分子机制逃避宿主抗病毒免疫反应，抑制干扰素表达；它是除了冠状病毒3CL水解酶之外，另一个冠状病毒感染人类所必需的重要蛋白。攻关小组目前正在寻找更多可能抑制新冠病毒的药物靶点，也将继续进行深入的抗新冠病毒活性测试，为后续抗新冠病毒肺炎药物的基础和临床研究提供更多指导信息。
华中科技大学
2021-04-10
抗血栓药物阿匹沙班合成新技术
阿匹沙班 (Apixaban) 是一种新一代的口服抗血栓药物，在众多凝血因子Xa的抑制剂中， 表现出高度的选择性、良好的生物利用度和高效的治疗效果，其性能大大优于雷扎沙班，用于 治疗深静脉血栓和肺栓塞在内的静脉血栓。该药最先由百时美施贵宝公司发现，2007年辉瑞公 司与百时美施贵宝公司达成协议共同参与该药的研发，目前销售市场良好。此外，阿匹沙班也 在研究用于预防心房颤动病人的中风预防，急性冠状动脉综合征病人的心脏发病二级预防。 华东理工大学研发出了一条新的阿匹沙班的全合成路线，克服了原有路线收率较低和使用 昂贵含碘有机试剂及其它昂贵辅助试剂 (例如5-溴戊酰氯、Li2CO3、CuI、Cu(PPh3)3Br和CsCO3 等) 所造成成本高的缺陷，提供一种低成本、高收率、操作简便的制备方法。该路线获得中国 发明专利授权。 所开发的阿匹沙班合成路线的优点在于： 1. 完全改变国际上原有的药物化学路线，所有原材料都立足于国内； 2. 合成路线设计合理，反应步骤简洁，避免使用有机碘化物、5-溴戊酰氯、Li2CO3、 CuI、Cu(PPh3)3Br和CsCO3等的昂贵试剂的使用，大大降低了成本； 3. 操作简便，易于规模化生产。
华东理工大学
2021-04-11