寒区道路病害防治与保障技术，主要通过野外调研、室内试验、理论分析、野外监测以及数值模拟相结合的研究手段，对寒区热管传热参数及其高等级公路的降温效果、稳定性和防治技术进行了研究，筛选出了影响热管路基传热特性的主要因素。 一、项目分类 关键核心技术突破 二、成果简介 寒区道路病害防治与保障技术，主要通过野外调研、室内试验、理论分析、野外监测以及数值模拟相结合的研究手段，对寒区热管传热参数及其高等级公路的降温效果、稳定性和防治技术进行了研究，筛选出了影响热管路基传热特性的主要因素，揭示了环境条件、热管几何结构、埋设方式等因素对热管传热特性的影响规律，确定了路基中热管倾斜角度以及长度比等关键参数的合理取值，通过室内试验和野外监测，筛选出了寒区降温效果和稳定性较好的热管复合路基，给出了在气候变暖条件下，能够有效保证寒区区宽幅高等级公路稳定性的热管复合路基结构，并利用数值模拟的手段，提出了适用于寒区宽幅高等级公路的新型遮阳通风路基结构，可为川藏高速、青藏高速公路、滇西北高速公路等寒区高等级公路的建设提供科学参考。 图1 多年冻土区高等级公路研究路线 我国寒区范围广阔，有着强烈的道路工程建设需求，国家的交通网规划中寒区是新的建设热点区域之一，如图2所示。滇西北位于北纬24°38'~29°15'、东经98°05'~101°16'之间，面积为7.98万平方km，地处青藏高原与云贵高原的过渡地带，位于喜马拉雅山脉东部的横断山脉纵向岭谷区，其中怒江、澜沧江、金沙江最近处仅64km左右，形成独特的“三江并流”奇观。受青藏高原抬升和众多河流切割影响，纵向岭谷相间分布，山高谷深，地形起伏极大，拥有南亚热带、中亚热带、北亚热带、暖温带、温带、寒温带和寒带等多种气候类型，多数地区气候寒冷，地势险峻，土壤瘠薄，生态环境极其脆弱。 图2 中国公路自然区划图 强烈的大温差变化使得道路路基具有明显的温度效应，再辅以西南地区降雨量大的特点，加剧了道路路基的损伤变形和病害的产生。这些病害在川藏公路等低等级道路运营中危害较小，但是像川藏铁路和川藏高速公路这种高标准、严要求的国家重大基础设施工程，极易造成重大的交通安全隐患。因此，在川藏交通通道内，亟需调查道路路基病害现状，分析建立路基水热力耦合计算模型，深入理解道路路基病害形成机理，并提出合理的道路路基病害治理措施，评价复杂工程环境下道路路基长期服役性。 因此，正开展以下工作：以川藏通道内路基为研究对象，通过现场调查和文献调研川藏通道内季节性冻土道路路基现场实际存在工程病害问题现状，研究川藏通道季节性冻土路基在气温、降雨、地下水、交通荷载类型、积雪和地震等特殊条件下的工作状态，分析路基病害问题及发生机理，初步确定产生路基病害的主要因素；采取理论研究、室内试验和数值模拟相结合的研究手段，阐释复杂工程环境（气温、降雨、地下水、交通荷载类型、积雪和地震等）作用下季节冻土区路基水热力相互作用机理，建立路基水热力相互作用计算模型，开展季节冻土区路基温度场、水分场和应力（变形）场的数值模拟，进行室内大型模型试验，评估季节冻土区路基土体冻胀区、水分聚集区和塑性区等变化规律，综合考虑土体应力集中和塑性区特征，明晰季节冻土区道路冻融灾害机理，提出路基病害发生的判别依据，揭示路基冻害形成机制及主控因素，进而提出相应的季节冻土区新型路基结构，评价其服役状态（稳定、劣化、破坏等）。

可以量产/n本成果是在研究明确了魔芋软腐病菌相关生物学特性和病害发生危害的基本规律的基础上，制定了"魔芋软腐病测报调查规范"和"魔芋抗病丰产栽培操作技术规程"，提出了"选用抗病品种药袋套芋和包衣处理，优化耕作栽培模式，适时施用无害化药剂"的综防技术等，可有效控制软腐病的发生危害。本成果具有较强的适用性和可操作性，适用于魔芋种植区，在软腐病发生地区，通过推行"魔芋抗病丰产栽培操作技术规程"和"软腐病综防技术体系"，可全面提高魔芋产量和品质。应用前景：本成果经在湖北省魔芋种植区大面积推广应用，魔芋软腐病

虽然目前出现了许多先进技术，但化疗仍然是转移性肿瘤或肿瘤不可切除病变情况的首选治疗方案。传统化疗的药物毒性经常导致患者出现恶心、呕吐、腹泻、肾脏问题和神经病理性疼痛等多种症状，严重影响患者的生活质量。因此，被巧妙设计成靶向肿瘤部位的智能型化疗药物载体应运而生，但最近的研究表明，这些药物仅有极少的药剂量被有效地输送到肿瘤部位，而剩余的大量药物则残留并扩散到了其它重要器官中，造成毒副作用或伴随诱发其它疾病。基于此，韩鹤友教授课题组巧妙地设计了体内光热激活TRPV1通道的Ca2+“瀑布”纳米治疗平台，为肿瘤精准治疗提供了新的策略。团队首先制备了“核”CuS纳米粒子，接着为其表面包被一层生物相容性良好的CaCO纳米“壳”，生成“核壳型”CuS@CaCO3纳米颗粒，最后在CuS@CaCO3表面修饰一层磷脂，形成CuS@CaCO3-PEG纳米治疗系统。其中纳米CuS具有光热转换特性，是构建Ca2+“瀑布”的“开关”，且CuS可增强三维光声成像效果并为肿瘤治疗提供即时诊断的依据。这个治疗体系最突出的优点是不引入化疗药物，因此不用担心化疗带来的毒副作用。TRPV1是一个非选择性的阳离子通道，对Ca2+优先通过，可被热、低pH和辣椒素等外部条件激活后打开。该通道被打开后，大量的钙离子穿过细胞膜进入细胞（钙离子过超载），CuS@CaCO3-PEG纳米系统通过EPR效应被动积累在肿瘤部位，肿瘤的微酸环境导致酸响应的纳米碳酸钙分解，产生大量的钙离子并释放装载的纳米CuS；随后近红外光在肿瘤部位照射刺激CuS迅速产生大量的热，从而激活癌细胞表面的TRPV1离子通道，诱使大量的钙离子内流进入癌细胞。线粒体是细胞的能量工厂，同时也是细胞内钙离子平衡的调节器，它是关乎细胞生存的一种亚细胞器。研究发现，钙离子浓度远远超过其调节能力（钙离子过超载）会导致线粒体功能紊乱、细胞内线粒体膜电势受损、ATP能量产生受阻和各种调节蛋白异常(Caspase-3、Cyt c上调；Bcl-2下调等)，最终使得癌细胞凋亡。本研究提出的Ca2+“瀑布”治疗模式能够同时在肿瘤微酸环境和TRPV1通道过表达的条件下被激活，有助于肿瘤的精确治疗，且不受限于肿瘤的乏氧环境；整个治疗体系没有携带抗癌药物，不用担心治疗带来的系统毒性；由于Ca2+固有的独特生物学效应，正常细胞比肿瘤细胞更能耐受其破坏性影响；在体内释放的光热CuS纳米颗粒还可增强肿瘤的三维光声成像，为肿瘤治疗提供即时诊断的依据。这种钙离子“瀑布”治疗策略有望与其他临床治疗相结合，提高肿瘤治疗效果，降低治疗带来的全身性副作用。论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004220302340

南开大学在天津市科技发展计划科技攻关项目《建立和应用肿瘤 转移相关基因生物芯片筛选抗肿瘤转移药物的研究》的资助下，进行 了肿瘤转移相关基因生物芯片的研究，在设计探针后，完成制备了含 有 213 个肿瘤转移相关基因的基因芯片。 应用上述基因芯片所进行的大量的研究工作，表明该基因芯片有很好的应用前景。由于该基因芯片的成本低于全基因组芯片，有利于 大量推广使用。与科研机构、医院和药厂等相关企业合作，大量制备 该基因芯片，实现产业化，投放市场使用，可实现良好的社会和经济 效益。 应用价值： 基础研究：可应用该基因芯片进行肿瘤转移分子机制的基础研究， 筛选与肿瘤转移相关的信号传导途径。 应用研究：可应用该基因芯片筛选抗肿瘤转移的药物；在临床上 对切除的肿瘤组织进行检测，进行原代细胞培养的基础上检测对不同 化疗药物的敏感性，为临床治疗方案提供依据

免疫检查点抑制剂在“所有等级毒性”和“3-4级毒性”方面的安全性排序由高到低均为：阿特朱单抗、纳武单抗、帕姆单抗、伊匹单抗、tremelimumab。具体而言，相较于传统治疗，免疫检查点抑制剂所致毒性主要体现在皮肤、内分泌系统、肝脏和肺。单药免疫检查点抑制剂（除tremelimumab外）相较于免疫检查点抑制剂药物联用或免疫检查点抑制剂联合传统治疗具有更高的安全性。       毒性谱方面：tremelimumab 的毒性谱最广最严重，或可导致严重的皮肤、消化系统、内分泌系统不良事件；阿特朱单抗虽然在安全性排行榜上列第一位，但其具有最高的致甲低、恶心、呕吐的风险；帕姆单抗主要导致关节痛、肺炎、肝脏毒性；伊匹单抗所致毒性主要体现在皮肤瘙痒、结肠炎、肾脏毒性纳武单抗的毒性谱最窄最温和，而致甲亢和甲低风险稍高。       综合证据发现：纳武单抗在安全性方面——尤其对于肺癌患者——是最佳的选择。此外，本研究还发现：同一免疫检查点抑制剂药物药物的不同给药剂量在其所致毒性方面一般没有显著差异，但伊匹单抗10 mg/kg/3 wk的风险显著高于3 mg/kg/3 wk。

复发转移是恶性肿瘤死亡的首要原因，循环肿瘤细胞（Circulating tumor cells，英文缩写CTCs）作为从实体瘤原发灶或转移灶脱离进入外周血循环的肿瘤细胞，在恶性肿瘤转移中发挥关键作用。CTCs在血液中极为稀少，约每1亿个细胞中有1个CTCs，其检测技术起点高、要求高，存在技术壁垒，同时深入理解侵袭表型CTCs产生及介导肿瘤复发转移的分子机理，研究CTCs检测临床实践过程中的意义和价值，能够细化、量化肿瘤复发转移模式，是解决恶性肿瘤复发转移这一“老、大、难”临床问题的重要

南开大学在天津市科技发展计划科技攻关项目《建立和应用肿瘤转移相关基因生物芯片筛选抗肿瘤转移药物的研究》的资助下，进行了肿瘤转移相关基因生物芯片的研究，在设计探针后，完成制备了含有213个肿瘤转移相关基因的基因芯片。申请国家发明专利：乳腺癌转移相关基因基因芯片的建立及其建立方法，专利（申请）号：20061013107.3（已公示）。 应用上述基因芯片所进行的大量的研究工作，表明该基因芯片有很好的应用前景。由于该基因芯片的成本低于全基因组芯片，有利于大量推广使用。与科研机构、医院和药厂等

技术分析（创新性、先进性、独占性） （1）耐药菌感染已经成为危害公共安全和人类健康的重大疾病 近年来，随着抗菌药物的增加和广泛应用，细菌耐药性问题日益突出，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌、多种耐药性结核杆菌(MDRMT) 等超级耐药致病菌相继产生和扩散，严重危害公共安全和威胁人类健康，减少耐药菌株的生成和研制新的抗菌药物不仅成为医药界必须解决的重大问题，而且引起了国际社会和各国政府的高度关注。2014年，WHO首次发布了全球抗生素耐药报告；2016年，联合国在纽约联合国总部召开“抗生素耐药性问题高级别会议”，WHO再次发布报告，全面审视了全球的耐药菌情况。2016年在杭州举行的二十国集团（G20）领导人峰会，专门提出要推动全球应对抗生素耐药性问题。美国、中国等国家高度重视耐药菌的危害和防控，美国政府2015年制定了为期5年的抗击耐药细菌国家行动计划；中国政府制定了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016 —2020 年）》。耐药菌感染，已经成为危害世界公共安全和人类健康的重大疾病。 （2）中医药防治感染性疾病具有确切的疗效和明显的优势 感染性疾病在中医典籍中常被称为外感疾病，有外感热病、伤寒、温病、温疫等称谓。几千年来，中医药为中国人民的健康，尤其是在预防和控制感染疾病方面做出了重大贡献。中药药效物质研究是中药实现现代化和国际化的突破口，《“十三五”中医药科技创新专项规划》明确了中药药效物质研究是国家中长期重点关注的内容之一，强调发展前沿关键技术与创新方法的重要性；同时要求在中医药原创思维的指导下，加强系统生物学、合成化学、大数据等多学科前沿技术与中医药的深度交叉融合，促进中医药研究策略的优化和复杂系统研究方法学上的变革，解决当前中医药的研究瓶颈问题。 （3）项目建立了中药防治耐药菌创新药物发现新模式 项目建立了以“方-病证-菌”、“药-病证-菌”、“有效部位-病证-菌”、“有效成分-病证-菌”和“结构-网络-靶标”的中药防治耐药菌创新药物发现的新模式，建立了抗耐药菌创新药物发现与评价的技术体系和平台，为解决日益严重的细菌耐药性问题提供新思路、建立新体系、开发新药物。 抗耐药菌创新药物发现新平台 项目建立中药防治耐药菌创新药物发现新模式，基于计算机辅助设计的防治耐药菌创新中药发现；基于高通量高内涵筛选的防治耐药菌创新中药发现；基于网络药理学的防治耐药菌创新中药发现；基于新靶点的防治耐药菌创新中药发现，突破了中药防治耐药菌新品种的评价技术：基于病证菌模型的创新中药评价；基于毒效整合的创新中药评价。 （4）筛选出中药防治耐药菌候选药物两个 ① 基于“方-病证-菌”、“药-病证-菌”、“有效部位-病证-菌”理念筛选出中药五类新药1个-广藿香油 通过前期对大量中药方剂抗耐药菌活性进行筛选，发现广藿香在大量具有抗耐药菌活性的中药方剂中都有出现，初步活性测试也表明，中药广藿香具有较强的抗耐药菌效价。进一步研究还发现广藿香水提物和醇提物的抗耐药菌效果远不如广藿香油，因此广藿香油是广藿香抗耐药菌活性的有效部位。 广藿香油的药效学研究 针对广藿香油能“芳香化湿”治疗阴道炎的临床应用，我们通过构建家兔阴道炎模型、大小鼠阴道炎模型、原发性痛经模型、斑马鱼血管损伤模型、多种动物离体子宫模型等，通过细菌筛选、细胞筛选等试验平台，借助超高分辨率激光共聚焦显微镜、高内涵成像系统、流式细胞仪等先进设备对广藿香油治疗阴道炎的物质基础、量效关系、药理作用机理等进行了研究，表明广藿香油对于阴道炎具较好的治疗效果。随后项目对广藿香油栓剂的制备工艺、质量标准草案等进行了研究制定，并对药理作用与毒理进行了评价。 ② 基于“有效成分-病证-菌”理念筛选出抗耐药菌新药1个-广藿香酮共轭取代衍生物（CDPC-B7）片剂 广藿香酮是广藿香油的有效成分之一，具有多种生物活性，包括胃肠道调节功能、抗炎和抗菌等作用。经实验证明，广藿香酮能够抑制白色念珠菌（Candida albicans）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）、黑根霉菌（Rhizopus nigricans）和其他真菌，体内研究表明对大肠埃希菌（E. coli）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）均有抑制作用。而且，广藿香酮单体对棒状杆菌和金黄杆菌的最小抑菌浓度小于0.098 μg/mL。经药代动力学研究表明，广藿香酮具有良好的口服吸收效果。 为了进一步优化药物抑菌疗效，降低毒副作用，我们利用分子对接以及网络药理学等方法，研究了广藿香酮复杂的抗菌作用机制和抗菌作用的靶点。并通过基于靶点药物设计方法，针对性的设计了一类能与靶点紧密结合的广藿香酮创新衍生物，并通过借助有机合成方法学手段对化合物合成工艺进行了设计和优化，实现了创新广藿香酮衍生物库的构建。随后通过抗菌活性验证、片剂制备工艺、质量标准草案等进行了研究制定，并对药理作用与毒理进行了评价。

项目以高瓦斯突出矿井为研究对象，将瓦斯作为地质体的组成部分，运用地质学及其相关学科的理论与方法，从研究瓦斯形成、赋存、涌出、突出及控制因素与突出机理等入手，配合大量测试，重点研究采前煤层瓦斯含量大小，工作面瓦斯涌出量大小及煤与瓦斯突出危险性预测的技术难题，以及采前与采中瓦斯涌出与突出的治理问题。该成果经陕西省科技厅鉴定为国内领先水平，获陕西省科学技术进步三等奖。成果先后在陕西韩城、铜川、河北邢台、宁夏石嘴山及四川南桐等矿区得到应用，在矿井瓦斯预测防治中取得了良好应用。

中央指导组专家组成员、首都医科大学附属北京中医医院院长刘清泉团队与中央指导组专家组成员、中国工程院院士张伯礼团队合作完成的《中医药防治新型冠状病毒感染的肺炎各地诊疗方案综合分析》（以下简称《诊疗方案综合分析》），该研究在线发表于《中医杂志》。作为科技部“新型冠状病毒感染的肺炎疫情科技应对”应急攻关项目，该项研究全面收集并整理相关信息, 汇总分析我国卫生管理部门发布的系列《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(简称“国家《方案》”)及各地区《方案》，对新型冠状病毒感染的肺炎中医证候分型、分期以及方药特点进行梳理，总结规律，以期为中医药防治此次疫情以及快速应对同类疫情。 研究团队对治疗性方案进行了比较分析：国家《方案》将新型肺炎按照病程进展，将治疗期分为寒湿郁肺、疫毒闭肺、内闭外脱、肺脾气虚四型。21个涉及治疗的地方《方案》中，对该疾病的分期分型基本遵循了病情由轻到重，邪气由表及里的规律。将新型肺炎分为医学观察期、治疗期的有山西、河北、宁夏、上海、内蒙古；按照病情轻重分型的有浙江、陕西、天津、北京、福建、重庆；21个地区 《方案》分型均涉及了中医证候。  《诊疗方案综合分析》通过梳理分析24个地区《方案》，认为各地中医在新型肺炎的证候分型和传变规律上认识是一致的，均在国家《方案》基础上，结合了本地区气候、人群特点从不同角度完善了证候分型，提出了具体化的防治措施，为我国战胜此次重大疫情给出了科学权威的中医方案。 该项研究还对方药推荐情况进行了梳理：治疗性地方 《方案》中仅列出药物组成，而未列出方剂名称的有26处，观其药物组成，多为数个经方合用加减化裁而成，具有明确名称的中药方剂共40种，中成药32种。按照应用频次排序，中药方剂中麻杏石甘汤频次最高为15次；其次为宣白承气汤和升降散；中成药中，安宫牛黄丸频次最高为15次，其次为血必净注射剂和连花清瘟胶囊（颗粒）。 通过分析，研究团队建议：１.随着病例的增多，应主动开展临床证候学调查，掌握临床第一手资料，根据病患临床表现，经过专家认真分析，进一步总结疫情病症特点，证候演变规律，从而完善全国防治 《方案》；２. 希望各地在全国《方案》 基础上，结合具体情况，因时、因地制宜，继续调整、优化本地区中医药防治 《方案》；３.在临床实践中注重总结治疗经验，观察病情转变规律，总结有效方药，不断完善方案，并将经验转化为临床评价证据；４.此次疾病恢复期，虽然两次病毒核酸检测阴性符合出院标准，但患者还有乏力、干咳、憋闷等症状，肺部影像仍有散发阴影，此时中医辨证多为气阴两虚、痰瘀阻络，可以采用益气养阴、通络散结法治之；５.建议在 《方案》制定及实践应用中，注重防治结合，充分发挥中医 “治未病思想”。在不同阶段采取有效措施，未病先防，已病防变，愈后康复，全程发挥中医药作用。