本项目中我们将从分子结构入手，设计开发BODIPY使其不仅可以诊断早期AD，并能干预抑制AD发展，开发出基于BODIPY的阿尔兹海默症人工智能药物，达到AD早期诊断和干预治疗的目的，为临床AD早期诊疗提供理论基础和技术支持。整个研究工作具备以下特点：（1）设计开发近红外BODIPY荧光探针对细胞和活体进行成像可避免生物背景荧光的干扰；（2）BODIPY对与AD早期相关的Aβ寡聚体具有特异响应，为临床前AD早期诊断提供科学依据；（3）BODIPY通过与Aβ聚集的作用点结合，呈现荧光，到达有效诊断的目的，在此基础上Aβ聚集缠结的作用点被BODIOY占据从而达到一定程度上抑制AD发展的目的；（4）将抑制Aβ聚集的天然小分子药物山柰酚与BODIPY有效结合，可进一步提高AD早期诊疗的效果。   Scheme 1. Aβ derives from the proteolytic cleavage of a larger glycoprotein named amyloid precursor protein. (A) A near-infrared BODIPY probe (NB-K) was synthesized which detected and drove self-assembly of FF. (B) NB-K designed according to the structure of FF and the two aromatic rings of FF overlap well with the two aromatic rings of NB-K. When NB-K binds to Aβ oligomers, free rotation of three benzene rings of NB-K is restricted resulting in 1650% increasing of NB-K fluorescence. (C) Overview of the amino acid sequences of the Aβ-related peptides Aβ1–40 and Aβ1–42. (D) Aβ produces β-folds and then aggregates to form tetrad oligomers. NB-K could be potentially useful in the early diagnosis (via imaging) of AD via binding to the FF of oligomeric Aβ. On the other hand, the tetramer could rotate 90° along the β-fold axis to form fibrils. Aβ源自β-和γ-分泌酶对糖蛋白（称为淀粉样前体蛋白（APP））的蛋白水解切割（Scheme 1C）。二苯丙氨酸二肽（FF）是Aβ折叠起始作用点，对Aβ聚集过程起着关键作用。四个β折叠的Aβ通过FF的π-π堆积作用和其它氨基酸之间的氢键作用以面对面的方式排列形成Aβ寡聚物，这是AD早期的重要生理标志，严重损害了大脑的健康。当β折叠的Aβ形成四聚体Aβ寡聚物时，FF几乎被完全暴露，这为近红外BODIPY荧光探针（NB-K）与FF有意组合提供了极好的机会（Scheme 1D），并能够通过荧光信号传输有效地诊测早期AD。Aβ寡聚物沿β折叠链方向逐渐以90°旋转，变成Aβ原纤维，其比Aβ八聚体更大，且与中期/晚期AD有关。当β折叠的Aβ形成原纤维时，疏水性片段（包括FF）聚集在球形结构的核心，大多数FF参与Aβ的自组装并形成球形结构，导致NB-K与Aβ原纤维的结合不良（Scheme 1D）。而且，Aβ单体表现出更大的自由弹性，这可能导致NB-K对Aβ单体的不良反应。总的来说，NB-K可以有效地分化以响应寡聚体和单体/原纤维，从而达到AD早期诊断的目的。如Scheme 1B所示，FF的两个芳环与NB-K的两个芳环很好地重叠，形成稳定的π-π结构。FF的羧基和氨基进一步促进了NB-K-FF的结合。NB-K和ThS在染色Aβ方面的主要区别如下：1）NB-K的分子量约为ThS的三倍。由于更大的空间位阻，NB-K不能进入由芳香环形成的浅槽，因此NB-K不能染色结合Aβ原纤维。 2）Aβ中的NB-K结合基段为FF。当Aβ形成β折叠时，折叠点恰好在FF，然后Aβ形成Aβ寡聚体。如Scheme 1所示，Aβ寡聚物中的FF几乎完全暴露，结果是NB-K会牢固结合识别响应Aβ寡聚物。    Figure 1. (A) Aβ aggregation assay: in vitro study to detect Aβ aggregation over time. ThT was used to detect formation of fibrillary Aβ species. Total fluorescence (%) was plotted as the fluorescence intensity divided by the maximum fluorescence intensity obtained during the plateau; (B) and (C) Fluorescence emission of NB-K and ThT response to buffer (background fluorescence, black line), oligomer and fibrils; (D) △I refers to the increased fluorescence intensity, I0 corresponds to background fluorescence of NB-K or ThT; Aβ morphology was evaluated by SEM after 160 hours incubation with NB-K (E) or ThT (F). 单体Aβ可以在24小时内衍变形成Aβ寡聚物，在72小时后开始有Aβ纤维形成。硫黄素-T（ThT）是市售检测Aβ原纤维的绿色荧光探针，以它为参照对比NB-K，以实时监测单体Aβ随时间的衍变聚集。在72小时后，ThT荧光强度略有增加，表明Aβ原纤维的形成（Figure 1A, ）。而对于NB-K，荧光强度在10小时后迅速增加，仅在40小时后才达到平稳状态，这表明NB-K缩短了Aβ衍变聚集成核相时间（Figure 1A, ）。 在24小时NB-K荧光强度急剧升高，这应与NB-K阳性Aβ物种有关，即Aβ寡聚体。换句话说，NB-K抑制寡聚体转变为原纤维。此外，使用荧光光谱法评价了NB-K在Aβ寡聚物和原纤维的溶液中区分识别Aβ寡聚物与Aβ原纤维的能力。对于Aβ寡聚物和Aβ原纤维，NB-K荧光分别增强了1650％±15％和450％±10％（Figure 1B, 1D）。相比之下，ThT荧光强度并未随Aβ寡聚物而增加，而随Aβ原纤维而增加了460％±10％（Figure 1C, 1D）。这说明ThT只对Aβ原纤维有荧光响应信号，而NB-K对Aβ寡聚物有很好的荧光响应信号，相比之下，NB-K对Aβ寡聚物的荧光响应性能高于ThT对Aβ原纤维荧光响应。此外，分别在ThT和NB-K存在下，Aβ单体衍变聚集160小时后，通过SEM观察Aβ单体最终衍变聚集形态。我们发现，在NB-K存在下，Aβ显示出六边形结构（Figure 1E），而在ThT存在下，Aβ显示出复杂的如斑块状的聚集体结构（Figure 1F）。这表明NB-K可能影响Aβ的构象聚集，从而产生有序排列的结构，而ThT对Aβ单体衍变聚集没有良性影响。    Figure 2. Epifluorescence microscopy of transgenic AD mouse (APP/PS1) brain stained with ThS or NB-K. ThS emission was obtained at 488 nm (left panels) and NB-K fluorescence was obtained at 561 nm (middle panels). Merged images of ThS and NB-K are shown on the right panels. Hippocampus is shown in A-C, whereas cortex is shown in D-F. G-I are magnified images from dotted squares in D-F, respectively. Scale bar: 100 µ (A-F), 50 µ (G-I). 在Aβ聚集的过程中，核心缠结成不溶性的原纤维，周围是由可溶性寡聚物组成的环状结构，这些可溶性寡聚物正在慢慢向原纤维衍变。AD脑组织的ThS / NB-K双重染色清楚地表明了这种现象，如Figure 2所示，Aβ原纤维的ThS绿色荧光染色被Aβ寡聚物的NB-K红色荧光染色所包围。 另外，在正常对照小鼠的脑切片中，未观察到NB-K染色，进一步说明NB-K对Aβ寡聚物的特殊识别性和荧光信号响应性，这对AD早期诊断预防研究无疑是一个有价值的信息。

                                                                               南京阿凡达机器人简介        南京阿凡达机器人科技有限公司是一家专业从事智能服务型机器人研发、制造、销售于一体的高新技术企业。公司目前已提交国家专利一百六十余项并获授权约三分之一。        公司拥有丰富项目经验的研发团队、一流的智能机器人研发高端人才，研发团队在坚持自主技术研发的同时，引进、吸收国外同行业的先进技术，使阿凡达机器人公司的产品在人工智能、大数据、定位导航、运动控制等智能化领域均达到同行业先进水平。         公司目前主打人形智能产品——i宝（iPal）机器人，让科技回归生活。 i宝有着可爱的卡通外形，精细的工艺，最新一代智能自然语言理解系统，基于云端的应用商店，灵活有趣的舞蹈动作，会“思考”的人脸识别体系，极具创新力与吸引力。i宝全身14个自由度、拥有多个传感器、胸前10英寸LCD触摸屏、配备Wi-Fi和蓝牙、搭载Intel硬件平台及安卓系统，可以进行自然语言对话、自主避障、触摸式感应、声源定位、知识问答等多方面功能的展现。        公司主要提供中小学人工智能实验室解决方案、幼儿园智慧童乐园解决方案、党建服务平台解决方案。        更拥有多版本服务机器人。学校版本机器人可以提供教学辅助、STEAM课程教育、机器人考勤等多项服务，丰富课堂生活，减轻教学压力；营业厅版机器人可以提供迎宾接待、业务自助办理、广告营销等服务，为打造智慧营业厅增添活力；同时支持不同行业个性化定制，如金融、餐饮、医疗、酒店服务业等类别机器人，全方位为客户提供人工智能的产品支持和服务。        公司致力于从“中国制造”走向“中国智造”的跨越式变革。  

产品详细介绍   一、心理沙盘简介 1.国家政策支持：国家要求各中小学、各大机构配套心理咨询室，而心理沙盘是必备套件，箱庭技术则是必备技术。京师心智标准系列沙盘设备，追求心理沙盘行业标准与本土化典范，自主开模设计生产沙具，从材质到工艺都要求达到质检与认证标准。不仅追求设备卓越，更对操作使用人员提供培训指导，达到认证标准者，可申请成为北师大箱庭研究应用中心共建或示范单位！ 2、京师心智诚招心理设备代理,诚招代理加盟,仅作代理！！！  二、心理沙盘配置 京师心智心理沙盘，由北师大心理沙盘专家张日昇教授带队研发，荣获国家专利产品，行业标准配置，众多用户选择，卓越品质保障！ 产品配件：沙箱、沙具、沙箱支架、陈列架、沙子、辅助工具等。 （1）沙具：10大类和57小类，包括人物类、动物类、植物类、建筑类、家具与用品类、交通运输类、食物果实类、石头贝壳类和其他等。 （2）京师心智标准系列心理沙盘设备1000件配置： 1、沙具1000件 2、个体防水松木沙箱1个 3、环保板材沙箱柜1个 4、松木陈列架2个 5、实木沙盘凳2个 6、海沙15公斤 7、辅助工具1套 8、指导手册1本 9、《箱庭疗法》1本 10、《箱庭疗法实操指导》网络课堂20学时 11、沙盘专业记录表2份 三、详细详情 1、沙具 原型象征意义是沙具的核心，京师心智的标准系列沙具严格按照北师大箱庭研究应用中心的督导与要求，按照四级阶梯分类法设计，如：人物类→宗教人物类→基督教人物类→相关原型象征，即在基督教人物里分别设计出代表上帝原型、父亲原型、母亲原型、自我像等各种原型的沙具；通过四级阶梯设计、配比，确保了沙具的专业性，操作人员可以非常容易的与来访者沟通，这使得京师心智心理沙盘成为行业认可的标准典范。 2、沙箱—提供保护的外在限制空间 京师心智沙箱采用实木材质，天然环保，结实耐用，经典美观。为解决在沙盘制作中，来访者经常用到水而影响沙箱寿命的问题，京师心智为沙箱配套设计了防水内胆，可内嵌于沙箱中，防止长期浸水影响木材寿命； 京师心智沙箱尺寸（内径）：个体标准沙箱：57*72*7CM 3、天然海沙 在触摸沙时通常给来访者带来一种儿童化的情感或是回归母亲怀抱的温馨，有利于来访者的放松，并为来访者的内心世界和外部世界架起一做桥梁。 京师心智精选优质海沙，经过清洗、除杂去粗、消毒、烘干、用抽风机去除粉尘、包装这六个步骤。最后得到大小在0.2-0.5mm左右，颗粒均匀、色泽柔和、清洁卫生的海沙。给接触海沙的来访者的皮肤最舒服的感觉，又避免了过多过细的沙尘对皮肤和呼吸道的伤害。 4、沙具陈列架 用于摆放展示沙具，四层八阶的阶梯式造型，便于来访者看清并拿取沙具。京师心智沙具陈列架采用天然实木材质，严格生产工艺，清漆材料环保安全，通过国家家具及室内环境质量监督检验中心的检验。 5、沙盘支架&沙箱柜 支架或沙箱柜主要用于支持沙箱使用，便于来访者在沙箱内制作箱庭作品。京师心智提供2款简易支架主要用于个体沙箱与1款柜式支架主要用于团体沙箱： 实木折叠支架：便于整理存放，材质与沙箱配套； 沙箱柜：采用实木制作，结实耐用，可同时用于支撑沙箱和存放物品。 不锈钢收缩支架：载重量大，简单轻便，稳固，结实，易携带，易存放； 6、实木沙盘凳——国家标准，工艺精湛 采用国家安全标准木材，严格把关生产工艺，安全环保；尺寸符合国际标准要求，更专业。 7、心理沙盘分析管理软件—标准化、专业化工作平台 京师心智为专业系列心理沙盘配置了心理沙盘分析管理软件，为心理咨询师实现对心理沙盘作品的管理、记录、分析、查询、预测等提供了专业化、标准化和网络化的工作平台，通过软硬件结合提高心理沙盘使用与管理的效率，使心理咨询工作更加专业便捷。 四、心理沙盘的好处      1、学校家庭系统助益 　　（1）学生个体及团队的辅导：可以提升学生的想象力和创造力。对有学校自闭症、恐怖症、社交困惑等心理障碍的学生提供针对性辅导。同时可以促进和推动儿童、青少年的心理成长和人格完善。可以促进团队精神的升华，提升团队的凝聚力，培养协作型人才。 　　（2）教师个体及团队的辅导：在箱庭放置沙具的过程中释放和缓解教师的工作和生活压力，促进教师的心理健康，提升教师的工作效率。 　　（3）家庭团队的辅导：通过箱庭技术辅助父母改进家庭教育沟通方式，如父母和孩子合作摆设沙具，通过这个过程促进亲子之间的沟通与交流，进而促进亲子关系的和谐。     2、医疗系统助益 　　（1）个体辅导：减少阻抗，作为全新技术，便于对病人进行更准确的诊断和深层次心理分析。 　　（2）团体辅导：对同类病人，同一科室或同一医生管辖的病人，集中进行箱庭训练，释放压力。 （3）医护人员的自我保护：医护人员和心理咨询师在长期的工作之中也存在巨大的心理压力。沙盘训练可以在更安全和对自身的压力进行释放，起到保护作用。 3、在企业、部队等特殊机构助益 　　（1）高压力人群可以个体或团体进行压力释放，如销售人员，企业管理人员等。 （2）通过团体箱庭提升团队凝聚力、创造力、协作精神，创造健康的团队文化。 五、京师心智心理沙盘优势 （1）实用产品国家产品技术 产品自主设计 （2）设计理念权威理论指导 专业实用产品 （3）质量材质国际标准 安全可靠 （4）沙箱干湿两用 高质方便 （5）沙具精心选材 工艺严格 打造优质产品 （6）沙箱支架&沙箱柜专业设计 国家专利 （7）陈列架专业设计 国家产品 （8）整体外观色调一致性 专业美观 （9）研发生产专业团队，大厂风范 （10）安全环保京师心智心理沙盘产品均经过环保安全测试 （11）品牌6年专业沉淀 品质行业 （12）培训实操培训 专家培训 督导训练 六、心理沙盘作用 （1）治疗诸多心理疾病或心理障碍（如情感障碍、创伤后应激障碍、自闭症） （2）有效预防心理危机事件的发生 （3）增进人际关系技能、调节人际关系以及提升团体的亲密及凝聚力 （4）对患者进行更准确的诊断和深层心理分析以及提升团体的亲密度及凝聚力 （5）医护人员的自我调节与成长幼儿认知能力的培养，想象力、创造力、智力、情商的培养； 自闭症心理问题的治疗          （6）中小学生自卑心理、自闭、厌学、恐惧症、考前焦虑、情感等心理问题的治疗 （7）青少年人际交往能力、团队意识、协作能力、互帮互助意识的培养 （8）释放教师心理压力，有效预防教师的职业倦态，提升教师的教学和管理能力。 （9）对高压力人群（如销售人员、企业管理人员）可以整理进行压力释放，也可以在社区、部队、劳教监狱等特殊机构中运用。 七、客户见证（部分） 1、中国人民大学所属小学 2、首都师范大学所属小学 3、中国人民大学附属小学 4、山东省菏泽市开发区人民法院 5、河北省唐山市十二中学 6、内蒙古工业大学心理咨询中心 7、北京市九一小学 8、中央戏剧学院 9、北京朝阳区教师心理咨询中心   京师心智（北京）科技服务有限公司（简称京师心智），以“一心成就伙伴”为原则，帮助心理行业发展为宗旨，主要从事心理健康教育设备的研发与生产、心理图书的出版，做渠道的心理健康教育设备品牌； 主营产品：心理沙盘设备、心理测评管理系统、音乐放松设备、情绪宣泄设备、团体辅导设备、心理咨询师技能培训课程等。   姓名：范香云   电话：13370118987     QQ：2476421764   地址：北京市海淀区文慧园北路8号庆亚大厦906      

醋酸阿托西班为环九肽，是一种催产素类似物，是子宫内及蜕膜、 胎膜上催产素受体的竞争性拮抗剂，可剂量依赖的抑制宫缩，推迟不 足月分娩，达到保胎的目的，在临床上用于治疗早产。 在现有的醋酸阿托西班合成方法中，液相合成产生较多废液，反 应时间长，每偶联一个氨基酸都需要进行纯化，后处理繁琐，收率低， 不利于产业化生产。 固相合成方法中中国专利 CN101314613 、 CN101696236 、 CN1039

Abeta 寡聚体是引起阿尔茨海默症（Alzheimer’s diseases, AD，又称老年痴呆症）早期认知功能障碍和病理改变的重要因素。本项目为研制识别 Abeta 寡聚体的构象特异性单克隆抗体，目的是获得具有我国自主知识产权的特异性识别不同来源的（包括体外合成、培养细胞分泌和脑组织来源）Abeta 寡聚体，对寡聚体的亲和力为单体的 100 倍以上。目前，我们已经得到几株分别针对 Abeta 低分子量、高分子量寡聚体和原纤维的单克隆抗体，进一步的实验正在进行。 本项目的技术创新点为：可识别 Abeta 寡聚体多个构象性表位。 与同类技术产品或成果比较：目前国内外商品化或处于实验室研发阶段的淀粉样Abeta 肽单克隆抗体已经有一些报道，但是大部分针对线性表位，不能够优先识别寡聚体。某些实验室有构象特异性的单克隆抗体，但是还没有明确的早期诊断和治疗效果。比如，国内外开展 AD 研究常用的单克隆抗体 6E10 和 4D8 等，都是针对线性表位，不能够满足特异性识别 Abeta 寡聚体和构象特异的蛋白形式。 Abeta 单克隆抗体 NU 系列、NAB61、A11 以及 OC 等是国外报道的同类产品，能够分别特异性分辨不同分子量范围的寡聚体、原纤维以及纤维等成分，部分抗体已经应 用到细胞实验和动物实验，初步证明有良好的抵抗氧化应激和改善 AD 转基因动物学习记忆行为障碍的作用。我们获得的单克隆细胞株具有与国外产品相似的生物学活性，可为企业提供大量的不同特异性的单克隆抗体，用于实验室和临床研究。

阿特拉津是常用除草剂，也是内分泌干扰剂，降解阿特拉津的酶为阿特拉津氯水解酶，全世界报道其基因仅两家单位，美国一家，中国南开大学一家。转阿特拉津氯水解酶基因有三点主要应用价值：转基因作物在阿特拉津喷施的田地中能正常生长、提高制种纯度（如杂交水稻）、修复阿特拉津环境污染。

电子束团在时间－能量的相空间内形成角状分布，具有强而窄的电流尖峰和较长的低电流拖尾，只有尖峰部分有足够的强度产生自由电子激光，从而可获得几百阿秒的X射线脉冲。通过优化加速器参数及电子束团电荷量，产生了200阿秒、光子能量为5.6 千电子伏和9千电子伏的X射线激光脉冲。这一方案不需对现有XFEL装置进行任何复杂的升级改造，因此也可在国际上其它类似的XFEL装置上实现阿秒X射线脉冲。

Abeta寡聚体是引起阿尔茨海默症（Alzheimer’s diseases, AD，又称老年痴呆症）早期认知功能障碍和病理改变的重要因素。本项目为研制识别Abeta寡聚体的构象特异性单克隆抗体，目的是获得具有我国自主知识产权的特异性识别不同来源的（包括体外合成、培养细胞分泌和脑组织来源）Abeta寡聚体，对寡聚体的亲和力为单体的100倍以上。目前，我们已经得到几株分别针对Abeta低分子量、高分子量寡聚体和原纤维的单克隆抗体，进一步的实验正在进行。 本项目的技术创新点为：可识别Abeta寡聚体多个构象性表位。 与同类技术产品或成果比较：目前国内外商品化或处于实验室研发阶段的淀粉样Abeta肽单克隆抗体已经有一些报道，但是大部分针对线性表位，不能够优先识别寡聚体。某些实验室有构象特异性的单克隆抗体，但是还没有明确的早期诊断和治疗效果。比如，国内外开展AD研究常用的单克隆抗体6E10和4D8等，都是针对线性表位，不能够满足特异性识别Abeta寡聚体和构象特异的蛋白形式。 Abeta单克隆抗体NU系列、NAB61、A11以及OC等是国外报道的同类产品，能够分别特异性分辨不同分子量范围的寡聚体、原纤维以及纤维等成分，部分抗体已经应用到细胞实验和动物实验，初步证明有良好的抵抗氧化应激和改善AD转基因动物学习记忆行为障碍的作用。我们获得的单克隆细胞株具有与国外产品相似的生物学活性，可为企业提供大量的不同特异性的单克隆抗体，用于实验室和临床研究。 应用范围： 主要应用于阿尔茨海默症的基础研究、临床诊断与早期防治。目前国际上还没有客观的AD实验室诊断指标和疗效确切的AD单克隆抗体药物。除满足AD发病机制的基础研究外，在本项目的基础上，可以形成AD诊断试剂、普查与筛查试剂盒、抗阿尔茨海默症基因工程药物以及疗效检测手段。我国已进入老龄化社会，据有关部门估算，到2050年，用于AD病人的费用将超过100亿元人民币。本项目的开发与应用，将会为我国有效预防和控制老年痴呆症，提供技术基础，带来很大的市场潜力和经济效益。

项目研究背景 ：风湿性及类风湿性关节炎（ Rheumatoid Arthritis, RA ） 为一种常见易发病，较难治愈，致残率很高。流行病学调查显示我国的类 风湿关节炎患病率为 0.3 - 0.45%，估计此病患者约有 350-500 万之多。 对-乙酰氨基苯乙酸（阿克他利） ，系日本新药与三菱化成两公司共同 开发的疾病修饰性抗风湿新药 ,于 1994 年 5 月在日本首次推出，它是用

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是目前发病率增长速度最快的恶性肿瘤之一，高发于青壮年，社会危害大。 “NHL个体化诊疗策略的创新与应用”项目历经16年，依托华南肿瘤学国家重点实验室和国家抗肿瘤新药 临床试验中心，立足于针对中国NHL特点进行创新。在B细胞淋巴瘤方面，建立中国B细胞淋巴瘤新诊疗标 准，提高15-20%的治疗效果；同时发现伴乙肝者在靶向化疗中，易发生治疗相关性肝炎（中国是乙肝大 国，此问题尤为重要）；创建了预防B细胞淋巴瘤靶向化疗相关性肝炎发生的新方法，使治疗相关性肝炎 发生率下降80%，显著提高了治疗的安全性。NK/T细胞淋巴瘤在中国等亚洲国家相对常见，而在欧美国家 罕见。该项目通过构建危险分级和临床分期，制定了NK/T细胞淋巴瘤个体化分层治疗策略，使低危者不用 接受过度治疗，高危者通过提高治疗强度改善生存期；通过研发新的治疗方案和综合治疗模式，建立NK/ T细胞淋巴瘤新的治疗标准，使5年生存率提高约20%。