癫痫是一种由于神经元异常放电所致的反复发作的慢性综合征，为常见疾病，全球患病率约5‰～10‰，每年每万人中约有20～70个新发病例。除部分患者能通过手术等方式针 对病因进行治疗外，大部分患者需要长期服用抗癫痫药物(Antiepileptic Drugs, AEDs)。虽然目前世界上批准上市的AEDs超过20种，但现有AEDs单药或联合治疗后，仍有约1/3的患者呈现药物抵抗，为难治性癫痫，因此药品研发人员一直在致力于开发新的抗癫痫药。2012年10月美国FDA批准了一种新型口服抗癫痫药吡仑帕奈(perampanel)。 吡仑帕奈是第一个被批准上市的AMPA受体拮抗剂AEDs，临床试验已证实其在辅助治疗癫痫部分 发作方面有明确的临床疗效，为难治性癫痫患者提供了一个新的用药选择。目前，国内多家一线药企已经开始在国内申报新药批件。 技术目前处于国内领先水平。由于其原料药制备工艺复杂，原料成本昂贵，从而对开发工作及市场拓展带来一系列困难。经过研发团队的攻关，使用新型催化剂，极大地降低了原料及生产成本，并已经进入小批量化生产。目前，是国内唯一的关键中间体供应商，客户包括国内四家一线药企，并出口进入国际市场，完成了相关的国外DMF文件注册。

本成果破解了生物蛋白药物基因工程菌种培育、外分泌表达和纯化的难题，首次构建了高效外分泌表达重组溶葡萄球菌酶的大肠杆菌工程菌和纯化工艺，研制出国家一类新兽药溶葡萄球菌酶，对奶牛乳房炎和子宫内膜炎的疗效显著且不易产生耐药性 一、项目分类 重大科学前沿创新 二、成果简介 该成果通过十余年产学研结合，攻克了动物专用新型抗菌原料药合成工艺和新制剂研制中“卡脖子”的技术难题以及制定科学的用药方案来延缓耐药性产生的科学问题，取得了以下创新性成果： 1、破解了生物蛋白药物基因工程菌种培育、外分泌表达和纯化的难题，首次构建了高效外分泌表达重组溶葡萄球菌酶的大肠杆菌工程菌和纯化工艺，研制出国家一类新兽药溶葡萄球菌酶，对奶牛乳房炎和子宫内膜炎的疗效显著且不易产生耐药性；攻克了抗菌药物合成工艺长成本高收率低的技术瓶颈，合成了沃尼妙林、头孢喹肟和头孢噻呋 3 种动物专用抗菌原料药，创新了药物的合成路线，大大降低了生产成本，且药物对临床常见呼吸道和消化道感染疾病疗效显著。 2、掌握了制剂研制中长效缓释的关键核心技术，创新了超微乳化和微囊包被工艺等技术，针对动物临床用药特点和药物自身特性，创制了 8 个兽用新制剂（含 2 个长效缓释制剂），丰富了我国兽药剂型，其药动学参数、临床应用效果优于国外制剂，替代了国外进口产品，为新型抗菌原料药的应用提供了重要的基础。 3、面对临床不合理用药导致的耐药性日益严重现状，项目创建了以生理药动学、群体药动学、药动/药效同步模型为基础的兽药评价方法，克服了传统药动学的不足，创新了兽药评价技术体系，首次制定了沃尼妙林对产气荚膜梭菌和头孢喹肟对副猪嗜血杆菌的药效学/药动学（PK-PD）敏感性折点，建立了沃尼妙和头孢喹肟的合理应用方案，为延缓耐药性的产生和耐药性监测提供了重要技术支撑，开拓了我国兽药评价的新方向。 项目研发新兽药 12 个（其中一类新兽药 1 个，二类新兽药 5 个）；授权发明专利 19 件（美国，欧盟，日本，新加坡和韩国国际专利 5 件）；SCI 收录论文 49 篇。成果在全国多个省市的大型养殖场和农户推广应用，显著提高了畜禽感染性疾病的防治水平，经评价，成果整体技术达到国际先进水平，溶葡萄球菌酶产品填补了国际空白，头孢喹肟、头孢噻呋的出口打破了我国长期以来兽用抗菌原料药只进口无出口的局面。 该成果荣获2019年度国家科技进步奖二等奖。

一、项目简介： 二甲硝咪唑是一种低毒，广谱抗菌、抗原虫的治疗或预防药物，作为饲料添加剂使用，还具有促进动物生长及改善饲料转化率作用。但其难溶于水，适用范围受到了限制。国外已开发上市以水溶性二甲硝咪唑组方的品牌制剂“施得福”，在我国兽药市场畅销，创造了很好的经济效益。针对上述，进行了水溶性二甲硝咪唑原料药及其系列制剂的开发研究。二、转让技术内容：  1、水溶性二甲硝咪唑原料药合成技术转化工艺特点：以来源广、价格低廉的原料药与二甲硝咪唑经一部反应生成水溶性二甲硝咪唑。本品反应收率高（98％），条件温和，后处理简单，基本无三废，设备投资较小（视产量而定）。所得产品溶解性、含量、生物利用度等与进口产品相当。转让内容：合成工艺技术，产品质量标准（草案）

本项目开发出具有我国独立知识产权的动物专用新型抗炎镇痛 国家三类新兽药美洛昔康原料，项目内容包括原料药的合成工艺及中试放大， 质量标准的研究及制定，以及产品的稳定性研究和急性毒性试验，申报获得新 兽药证书 1 项，获得授权发明专利 1 项，其有效性和安全性可达到甚至超过国 外同类产品，具有国际竞争力；本项目填补了国内市场抗炎镇痛药物的空白并 打破了国外对我国该类产品的垄断；研制的美洛昔康原料药合成方法三废处理 少，反应溶剂乙醇可回收利用，即保护了环境，又可带动相关产业的发展。 生产条件及市场预期：本项目完成后，将所研制产品进行推广应用，预算 将完成销售收入 1000 万元，累计带动经济效益 1.2 亿元，并可推动新增就业 人员 500 名，推动动物生产的发展。

项目背景：继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）是慢性肾功 能衰竭患者常见的并发症，也是慢性肾衰竭终末期血液透析时最 主要、最严重的并发症之一。其主要表现为甲状旁腺激素（PTH） 水平升高和甲状旁腺增生，可导致严重的骨骼损害、难治性皮肤 瘙痒、贫血、神经系统损害及心血管疾病等。帕立骨化醇是一种 高选择性第三代维生素 D 受体激活剂，用于预防和治疗与慢性肾 病相关的继发性甲状旁腺功能亢进症。帕立骨化醇原料药采用 CD 环氧化、上保护、A 环和 CD 环经 wittig 偶联、脱保护、纯化 得到符合 EP 标准的原料药。目前制备过程中存在的主要问题是 CD 环中存在一种 24R 杂质，该杂质与 A 环结合后，原料药需要 经过多次重结晶才能将该杂质降低至质量标准要求的0.1%以下， 严重降低了产品的收率，增加了原料药的成本。因此本项目的关 键技术就是采取措施降低 CD 环 24R 杂质对生产工艺、产品收率 以及原料药成本的影响。 所需技术需求简要描述：1、优化 CD 环合成工艺，以及提高 制备 CD 环原料的质量控制。CD 环的 24R 杂质是由其制备原料引 入，因此需要开发原料的控制方法，在源头控制杂质的引入。同时优化 CD 环的合成工艺，通过优化生产工艺有效去除 CD 环中的 24R杂质，确保CD 环24R杂质不超过0.1%，其它单杂不超过0.2%。 2、优化帕立骨化醇原料药的纯化工艺，提高对原料药中 24R 杂 质的去除能力，达到 1 次重结晶即可得到符合标准原料药的目 标，确保 CD 环成品纯度达到 99.5%以上。  对技术提供方的要求:技术上具要有创新性、能满足企业在 帕立骨化醇原料药方面的技术需求。 

乐伐替尼也是一种口服激酶抑制剂，它 以支持肿瘤增长的多种细胞因子作为靶点，其中包括血管内皮生长因子（VEGF）、 成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板源生长因子受体（PDGF）等，抑制肿瘤细 施的转移与生长。4-［ （6,7-二甲氧基-4-噬琳基）氧基］苯胺和4-氯-7-甲氧基噬琳 -6-甲酰胺作为卡博替尼、乐伐替尼原料药合成中的关键中间体，其合成工艺在 国内鲜见报道，因此探索它们的合成工艺具有重要的现实意义。 自2012年、2015年美国FDA分别上市卡博替尼、乐伐替尼两种新药以来，其 原料药的合成就一直受到国外专利的保护，但国内对其的需求量很大。因此， 我们研究团队分别以麦氏酸和丙二酸原料经接枝、甲化、关环、上氯等步骤成 功合成了 4- ［ （6,7-二甲氧基-4-噬琳基）氧基］苯胺与4-氯-7-甲氧基瘗■琳-6-甲 酰胺，解决了关环等技术步骤的难题，将关环、上氯等技术步骤的收率提升近25% —30%,最终产品的纯度达到98%以上。4-［（6,7-二甲氧基-4-嗟琳基）氧基］苯胺 经历5步反应目标产品收率达到45%以上；4-氯-7-甲氧基噬琳-6-甲酰胺经历6 步反应，目标产品收率达到40%以上。将该工艺路线经中试研究发现，反应充 分，反应重现性良好，各项技术指标正常，目标产品收率达40%—45%,产品纯 度达98%以上。该研究成果意味着，国内抗癌原料药卡博替尼、乐伐替尼关键中 间体的技术路线问题将不再是瓶颈问题。

5-单硝酸异山梨醇酯是最新一代抗心绞痛用原料药，为硝酸甘油类药物的替代品，成药市场不断扩大，推动了改产品的生产。其合成工艺以山梨醇为主要原料，经脱水、硝化、中和、冷却、抽滤、结晶合成。我们在产品的分离方面有所创新，使生产效率和产品收率有了较大的提高。本产品原料成本约350元/kg，售价2000元/kg。设备投入约80万元。

成果描述：70%的中草药中含有单宁(又称鞣质)。它们的负面作用突出体现在两个方面：一是导致中药制剂浑浊沉淀，降低其药效和品质，如单宁是影响丹参注射液澄明度的主要因素；二是对人体产生毒副作用。目前除去药用植物中单宁的方法在除去单宁的同时，大量的有效成分也同时被除去；有些方法还将引入其他杂质，使产品的质量降低。因此，中药制剂中单宁的选择性去除是中药制剂工艺过程中的一个世界性难题。 由家畜动物皮制备的胶原纤维吸附材料对单宁的吸附具有专一性，而对低分子酚类化合物及其它非单宁成分的吸附量非常低。而且，通过化学改性还能进一步调控其吸附能力和吸附选择性，从而制备出了系列的适合于不同应用领域和范围的单宁吸附材料。将所制备的吸附材料用于单宁和与其结构最相似的中药有效成分（各种黄酮、异黄酮类化合物及黄岑甙、绿原酸等）的吸附时，单宁的吸附率为100%，而有效成分的吸附率＜5%，大大超过国内外已到达的水平。 胶原纤维吸附材料无毒、纯天然，在国内外具有领先和独创性，已获得国家发明专利（“胶原纤维吸附材料及其制备方法和对单宁的吸附与分离”，专利号：ZL021341737）。市场前景分析：中草药提取物和制剂中鞣质的高选择性去除，天然产物有效成分如黄酮、有机酸和生物碱等的分离纯化。与同类成果相比的优势分析：单宁的吸附率为100%，而有效成分的吸附率＜5%，大大超过国内外已到达的水平。国际先进。

在崇尚自然、保护环境的当今社会, “绿色”型健康舒适纤维制品越来越受到人们的青睐。其中,蛋白纤维以其在生物降解性,人体皮肤亲合性等方面特有的优异性能倍受关注。胶原蛋白/PVA复合纤维不仅秉承了蛋白纤维的优点，还克服了一般蛋白纤维力学性能、耐热水性能不佳的缺点，且具有良好的吸湿透气性能及染色性能。 按一定配方制备胶原蛋白/PVA复合纺丝溶液，通过湿法纺丝得到初生纤维,再经后处理

70%的中草药中含有单宁(又称鞣质)。它们的负面作用突出体现在两个方面：一是导致中药制剂浑浊沉淀，降低其药效和品质，如单宁是影响丹参注射液澄明度的主要因素；二是对人体产生毒副作用。目前除去药用植物中单宁的方法在除去单宁的同时，大量的有效成分也同时被除去；有些方法还将引入其他杂质，使产品的质量降低。因此，中药制剂中单宁的选择性去除是中药制剂工艺过程中的一个世界性难题。 由家畜动物皮制备的胶原纤维吸附材料对单宁的吸附具有专一性，而对低分子酚类化合物及其它非单宁成分的吸附量非常低。而且，通过化学改性还能进一步调控其吸附能力和吸附选择性，从而制备出了系列的适合于不同应用领域和范围的单宁吸附材料。将所制备的吸附材料用于单宁和与其结构最相似的中药有效成分（各种黄酮、异黄酮类化合物及黄岑甙、绿原酸等）的吸附时，单宁的吸附率为100%，而有效成分的吸附率＜5%，大大超过国内外已到达的水平。 胶原纤维吸附材料无毒、纯天然，在国内外具有领先和独创性，已获得国家发明专利（“胶原纤维吸附材料及其制备方法和对单宁的吸附与分离”，专利号：ZL021341737）。