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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
多功能全降解薄膜及功能材料制备技术
该成果探讨了煤的结构参数与煤光催化氧化反应性、光-生物耦合降解的关系及控制方法,并基于煤特殊的物理化学结构,以及光敏化和光氧化降解特性,采用聚合物共混原理成功开发了一项多功能降解薄膜母料制备及功能材料制备技术。首次将煤作为光降解控制试剂应用于新型光降解薄膜制备,该成果对用光催化氧化、光-生物耦合方法进行煤温和定向转化有着重要科学和实际意义。获陕西省科学技术进步二等奖1项,中国煤炭工业协会科学技术进步二等奖1项,获国家发明专利3项。 在渭北及新疆等地进行了薄膜农业田间试用,本项目薄膜对农作物如玉米、棉花等生长有良好的促进作用,降解性能满足实际要求,降解后对土壤无不良影响,并具有保氮和降草等功能,降解薄膜土壤背景分析通过了农业部食品质量监督检验测试中心(石河子)质量检测。
西安科技大学 2021-04-11
一种生物可降解的吸油材料
这种生物可降解的吸油材料是利用天然纤维制成的,吸油性能可达到20~40g/g。 该材料的特点是不吸水仅吸油,可以应用于以下领域: 1. 海面油轮船大面积污染的油回收; 2. 建筑物的防水材料; 3. 水厂的进水口防油处理; 4. 公路、大堤等的吸油防水材料; 5. 人体内外的吸油材料。
东华大学 2021-02-01
生物降解及保健型口香糖
研发阶段/n目前国内外口香糖胶基大多数为橡胶材料和树脂胶基。这类胶基废弃之后具有很强的粘性,难以从地面、桌椅或其他公共场所、公共设施上清除,而且在自然界中难以降解(100年以上才能降解),因而产生一系列的环境污染。据媒体报道:2002年国庆节期间,北京市环卫局不得不出动十几万人次的清洁工,花费一周时间集中"清剿"天安门广场上的六十多万个口香糖残迹(据估计,清除一个口香糖残迹就要耗费一块多钱)。由此可见,如何有效地解决口香糖的污染问题已成为各级政府部门急需解决的一个难题。因此,需要研制一种废弃以后,能
华中农业大学 2021-01-12
生物可降解系列水处理化学品
同济大学与柏林自由大学、法国里昂第一大学、新加坡南洋理工大学等多所大学建 立了密切的联系,共同从事水处理药剂前沿课题研究。研制的新型混凝剂、脱色剂、生 物可降解水质稳定剂已经在上海、河南、河北、山东、江苏、安徽、辽宁、四川、浙江 等地得到推广和应用。 已经研制成功多种水处理产品已经工业化,例如聚环氧琥珀酸(年产 5000 吨生产线)、 改性聚环氧琥珀酸、聚天冬氨酸(年产 1000 吨生产线)、聚硅硫酸铝(造纸和饮用水 处理年产 50000 吨)、聚合硫酸铁(年产 4000 吨固体)、聚合氯化铝(铁)、除藻混 凝剂、废水脱色剂、反渗透专用阻垢剂等 40 多种产品。
同济大学 2021-04-13
矿化降解有机废水的方法和设备(产品)
成果简介:矿化处理有机废水技术利用添加剂产生高能量物质破坏污染物分子的化学键,使污染物分子由大变小,最终可以把污染物分子中的碳转化为二氧化碳,从而消除有机物污染物,提高水质。该技术具有以下特点:不产生淤泥和二次污染物;可以处理含有较高盐浓度的有机废水;气温的变化对 该技术的处理效果影响较小,炎热的夏天和寒冷的冬季都可以降解废水中的 有机物;几乎可以降解废水中的各种有机物,尤其是高浓度的有机废水;该 方法工艺性能
北京理工大学 2021-04-14
可降解型聚合物包膜控释肥研发
一、成果简介 针对我国控释肥领域存在的成本偏高、控释性较差、膜材难降解、工艺相对落后等问题,中国农业大学经过几年攻关,首次采用国际先进的包膜工艺,研发出新型可降解高分子膜材料,自主开发出与膜材相配套的一整套包膜设备,建成了一条完整的生产线,研制出具有完全自主知识产权的新型包膜控释肥料,实现500公斤/小时小型工业化生产,专家鉴定整体水平达到国际领先水平。生产过程能耗少,生成过程无“三废”产生,产品无毒、无味。包膜生产线可以在现有的旧的设备上改造,设备
中国农业大学 2021-04-14
设施蔬菜土壤障碍绿色防控技术与应用
 设施蔬菜是解决我国北方冬半年蔬菜供应和促进农民增收的重要产业,辽宁是我国设施蔬菜重要产区。然而设施蔬菜连作和不科学施肥等导致的土壤障碍日趋严重,已成为制约设施蔬菜提质增效和绿色发展的瓶颈问题。为此,项目组自“八五”以来针对该问题开展了系统研究,主要创新成果如下:     1.首次探明了设施番茄和黄瓜土壤障碍的主因是偏施氮肥导致的土壤酸化,明确了均衡施肥可明显缓解土壤障碍发生,实现了设施土壤障碍的理论突破。30年蔬菜长期施肥定位试验表明,长期过量偏施氮素化肥导致土壤严重酸化,进而使土壤理化性质和微生物区系劣变,病原尖孢镰刀菌数量增加 4.3 倍,作物产量 和品质下降;而有机无机肥均衡配施,缓解了土壤障碍发生。进一步的日光温室 蔬菜有机无机肥均衡配施长期连作试验表明,番茄与自根黄瓜连作 24 茬植株长势 和产量与第 1 茬无显著异,虽土壤理化性质、微生物区系及根际酚酸类物质等 随连作茬次增加而有所变化,但未达土壤障碍程度,也未发生枯萎病等土传病害。从而证实了我国设施蔬菜土壤偏施氮肥引起的障碍远大于土壤连作障碍。     2.首次明确设施番茄和黄瓜土壤最佳营养指标,创建设施蔬菜科学施肥模 型,研制出设施蔬菜土壤健康保持施肥方案,实现了设施蔬菜绿色可持续生产的技术突破。兼顾设施蔬菜生产效率与土壤健康保持原则,明确了设施番茄和黄瓜土壤氮磷钾钙镁最佳营养指标,建立了以设施土壤最佳营养指标(A)、目标产量需肥量(W)和土壤供肥能力(Y)为核心的施肥量(M)模型,即:M= b W(b={1.5+ (A-Y)/A});综合 7100 多份北方设施果菜土壤分析结果,研制出以 有机肥为主增钾补钙的北方地区设施果菜土壤施肥方案。推广应用后,土壤健康 保持效果显著,其中 28 年间连作 56 茬日光温室番茄产量未出现显著减产。     3.首次从作物-土壤-肥料-环境互作角度分析构建了设施蔬菜土壤障碍分级标准,率先创建了设施蔬菜土壤障碍生态安全防控策略,实现了土壤消毒的农 药零使用,为设施土壤障碍的绿色防控奠定了基础。通过对全省 5465 份设施果菜土壤分析,构建了日光温室蔬菜健康土壤、轻度障碍土壤、重度障碍土壤三个等级划分的土壤理化性质、养分含量和生物学特性等参数标准,综合定位试验结 果,创建了设施蔬菜健康土壤保持、轻度障碍土壤生态安全修复和重度障碍土壤 生态安全高效利用的策略,解决了设施土壤农药消毒污染环境的弊端。     4.研制出设施蔬菜轻度障碍土壤修复和重度障碍土壤营养基质高效栽培技术,攻克了日光温室蔬菜土壤障碍绿色防控的技术瓶颈。针对轻度障碍土壤修复,构建亩施膨化鸡粪(或等量营养有机肥)2000kg+粉碎稻草 1000kg+生石灰 44kg+ 复合肥(13-7-13)30kg 和膨化鸡粪 2000kg+生物炭 500kg+生石灰 44kg+复合肥 30k 两个优良配方,降低当茬土壤尖孢镰刀菌数量 71%~93%,番茄增产 30%以上。 针对重度障碍土壤,研制的农业废弃物营养基质限根栽培和嫁接防病高效栽培技术,实现番茄与黄瓜年亩产 2.5 万 kg 高产记录,节水 23.6%,节肥 26.4%。     项目获授权发明专利5件,制定地方标准5部,发表论文133篇,编写著作与教材 16 部。近 3 年累计推广 202 万亩,增产 40 亿 kg,增收 77 亿元;并减施化肥 26%以上,少用农药 18%以上,累计节约生产成本 12.8 亿元。
沈阳农业大学 2021-05-04
重金属、有机物污染土壤修复技术
重金属、有机物污染土壤治理受到国内外研究者的高度重视。本技术成果包括:(1)重金属污染土壤修复植物的筛选;(2)生物法修复重金属污染土壤工艺优化;(3)修复植物无害化资源化处置;(4)土壤污染物缓释剂的研发与应用;(5)有机物污染土壤热脱附技术等。该成果来源于国家863高技术研究项目,已在浙江、湖南等地土壤污染修复工程中得到应用。
东南大学 2021-04-11
一种土壤参数的监测系统和方法
本发明提供一种土壤参数的监测系统和方法,监测系统包括:三维运行装置和监测装置;三维运行装置用于使监测装置在水平和竖直方向运动;三维运行装置包括三维运行框架、第一运行装置、第二运行装置和第三运行装置;三维运行框架用于放置第一运行装置、第二运行装置和第三运行装置;第一运行装置和第二运行装置均为导轨,用于使监测装置在水平方向运动;且二者运动的方向垂直;第三运行装置用于使监测装置在竖直方向运动,第一运行装置和第二运行装置使监测装置运动的方向垂直。本发明能够实现在三维空间内对于土壤参数的监测获取;能够使得监测装置在三维空间运动并监测三维空间内的土壤参数,能够获取土壤参数的动态变化。
中国农业大学 2021-04-11
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