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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
热释电红外气体传感器
热释电红外气体传感器是指采用热释电薄膜材料制备的敏感元件,利用极性气体的对特定红外光谱的吸收特性,采用郎伯比尔定律实现对气体浓度的测量分析的传感器,其核心元件是热释电薄膜敏感元。 主要功能与应用领域:热释电红外气体传感器是一种新型的传感器,它可以自我抑制零点漂移,具有精度高、选择性好、灵敏度高、测量范围宽、寿命长,不中毒,不依赖氧气等特点。与传统的半导体型、催化燃烧型和电化学型气体传感器相比,技术优势明显因此,特别适合红外气体传感器逐渐在各种气体监控网络中的应用。 图1 含有双Si杯微桥绝热结构的器件示意图 图2红外气体监测器样机 特色及先进性:本团队采用纳米自缓冲层技术制备的热释电薄膜材料具有高热释电系数的特点。通过自缓冲层技术控制热释电薄膜与电极之间的界面特性,实现热释电薄膜的择优取向生长,制备了低漏电流密度、高热释电系数的热释点薄膜材料,掌握了红外气体传感器核心元件的材料生长、器件设计与加工的核心技术。 技术指标:热释电系数大于1x10-6Ccm-2K-1,器件探测率大于1x108cmHz1/2W-1。 能为产业解决的关键问题和实施后可取得的效果:本成果目前主要应用于有毒、有害等危险气体的监测,在工业生产监控、矿山安全、环境保护等领域,应用前景广阔。功能完善、系统兼容性好、经久耐用、长期稳定性好、测量精度高、校正周期长的便携式气体检测仪和红外气体检测传感器,替代催化燃烧型产品和进口红外产品,提高现有气体监控系统的稳定性和可靠性,提升装备性能,防范工业生产中违规气体排放、危险气体如瓦斯等导致的安全生产事故的发生,同时改善现有安全监控系统、检测仪器维护量大的问题。
电子科技大学 2021-04-10
一种便携式气体压装置
项目成果/简介:本发明公开了一种便携式气体增压装置,包括二位五通手动换向阀,二位五通手动换向阀 P 与低压气源连接,二位五通手动换向阀 A口分別与左压缩无杆腔和单向阀 a 进口端连接,单向阀 a 出口端分别与单向网 b 进口端、单向阀 c 进口端和单阀 d 出口端连接,单向阀 b出端分别与左压缩气缸有杆腔和单向阀 e 进口端连,单向阀 c 出口端分别与右压缩气缸有杆腔和单向阀 f 进口端连,右压缩气缸无杆腔分别与单向阀 d 进口端和二位五通手动换向阀 B 口连接,单向阀 f 出口端与单向阀 e 出口端与集气包连,集气包出口依次安设压力表和出气接头。本发明结构简单,体积和重量小,无需额外电能输入,安全可靠,可持续输出高压气体。
安徽理工大学 2021-04-11
一种便携式气体压装置
本发明公开了一种便携式气体增压装置,包括二位五通手动换向 阀,二位五通手动换向阀 P 与低压气源连接,二位五通手动换向阀 A 口分別与左压缩无杆腔和单向阀 a 进口端连接,单向阀 a 出口端分别 与单向网 b 进口端、单向阀 c 进口端和单阀 d 出口端连接,单向阀 b出端分别与左压缩气缸有杆腔和单向阀 e 进口端连,单向阀 c 出口端 分别与右压缩气缸有杆腔和单向阀 f 进口端连,右压缩气缸无杆腔分 别与单向阀 d 进口端和二位五通手动换向阀 B 口连接,单向阀 f 出口 端与单向阀 e 出口端与集气包连,集气包出口依次安设压力表和出气 接头。本发明结构简单,体积和重量小,无需额外电能输入,安全可 靠,可持续输出高压气体。
安徽理工大学 2021-04-30
热释电红外气体传感器
热释电红外气体传感器是一种新型的传感器,它可以自我抑制零点漂移,具有精度高、选择性好、灵敏度高、测量范围宽、寿命长,不中毒,不依赖氧气等特点。与传统的半导体型、催化燃烧型和电化学型气体传感器相比,技术优势明显因此,特别适合红外气体传感器逐渐在各种气体监控网络中的应用。
电子科技大学 2021-04-10
激光超极化气体肺部磁共振成像设备
本项目旨在开发出国际领先的仪器设备,实现基于激光超极化惰性气体的MRI肺部疾病诊断需要的新材料、新技术、新设备和新方法,研制既适合低场永磁MRI也适合高场超导MR的肺部成像的关键部件。该技术在获取肺部疾病的信息的同时具有无创性、无射线辐射、精准诊断、早期诊断等优点,在新一代信息技术肺部疾病的诊疗中有非常重要的应用价值。
北京大学 2021-02-01
储压式气体、粉尘爆炸抑爆装置
目前,爆炸性气体、粉尘场所 按消防要求装备手提式干粉灭火器和推车式干粉灭火器,有些安装有水喷淋管路系统。这些消防装备和设施对于控制快速发展(毫秒级)的 气体、粉尘 爆炸,无能为力。 储压式气体、粉尘爆炸抑爆装置 由探测器、控制器及抑爆器组成,安装在爆炸源附近 ,当发生气体、粉尘时, 探测器 接收到爆炸信号,传送至控制器,控制器产生触发电压,使抑爆器动作,快速打开抑爆器内的高压氮气,高压氮气引射抑爆器内的高效灭火剂喷出,形成足够浓度的灭火剂粉雾体,扑灭 气体、粉尘 爆炸火焰,防止气体、粉尘爆炸的发生、发展。
西安科技大学 2021-04-11
O 型环气体保护接触对焊系统
成 果 简 介 金属 O 形密封环是将薄壁的不锈钢管、铝合金管或高温合金管弯成圆形,再将接口焊接、打磨而形成的一种特殊密封件。适合于其他密封件难以达到的高温(最高达 800℃)、深冷(最低达 -270℃)、高压( 最高达 1400kgf/cm2,),高真空(最高达 10-9 毫米汞柱)等工况的静密封,广泛用于石油、化工、化纤、冶金、航空、航天等行业,不仅可以用于小直径而且可以用于大直径的密封。该项技术通过多  次的断续加热及不均匀散热获得合适温度场,为不锈钢的热传导提供了充足的时间,因此焊缝一周的  温度分布更加均匀。断续加热不均匀散热的电阻对焊理论能够较为精确地控制焊接收缩量,且焊接强    度和通孔均满足要求,大大提高了产品的合格率。
北京工业大学 2021-04-13
O型环气体保护接触对焊系统
北京工业大学 2021-04-14
氢同位素单质气体定量分装系统
在氢同位素工程中有广阔的应用前景,目前该系统已提供中国原子能院使用,反馈效果良好。成果规模产业化后可以迅速形成数亿元的年销售额,在行业推广后具有重要的经济和社会价值。
扬州大学 2021-04-14
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