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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
苯乙烯空气氧化生产环氧苯乙烷和苯甲醛
环氧苯乙烷是一种重要的有机中间体,主要用于香料、制药工业、有机合成,可用作环氧树脂稀释剂、UV-吸收剂、增香剂。近年来,国内外对β-苯乙醇和医药左旋咪唑需求量急剧增长,市场上环氧苯乙烷出现供不应求的局面。
南京工业大学 2021-01-12
多功能全降解薄膜及功能材料制备技术
该成果探讨了煤的结构参数与煤光催化氧化反应性、光-生物耦合降解的关系及控制方法,并基于煤特殊的物理化学结构,以及光敏化和光氧化降解特性,采用聚合物共混原理成功开发了一项多功能降解薄膜母料制备及功能材料制备技术。首次将煤作为光降解控制试剂应用于新型光降解薄膜制备,该成果对用光催化氧化、光-生物耦合方法进行煤温和定向转化有着重要科学和实际意义。获陕西省科学技术进步二等奖1项,中国煤炭工业协会科学技术进步二等奖1项,获国家发明专利3项。 在渭北及新疆等地进行了薄膜农业田间试用,本项目薄膜对农作物如玉米、棉花等生长有良好的促进作用,降解性能满足实际要求,降解后对土壤无不良影响,并具有保氮和降草等功能,降解薄膜土壤背景分析通过了农业部食品质量监督检验测试中心(石河子)质量检测。
西安科技大学 2021-04-11
一种生物可降解的吸油材料
这种生物可降解的吸油材料是利用天然纤维制成的,吸油性能可达到20~40g/g。 该材料的特点是不吸水仅吸油,可以应用于以下领域: 1. 海面油轮船大面积污染的油回收; 2. 建筑物的防水材料; 3. 水厂的进水口防油处理; 4. 公路、大堤等的吸油防水材料; 5. 人体内外的吸油材料。
东华大学 2021-02-01
生物降解及保健型口香糖
研发阶段/n目前国内外口香糖胶基大多数为橡胶材料和树脂胶基。这类胶基废弃之后具有很强的粘性,难以从地面、桌椅或其他公共场所、公共设施上清除,而且在自然界中难以降解(100年以上才能降解),因而产生一系列的环境污染。据媒体报道:2002年国庆节期间,北京市环卫局不得不出动十几万人次的清洁工,花费一周时间集中"清剿"天安门广场上的六十多万个口香糖残迹(据估计,清除一个口香糖残迹就要耗费一块多钱)。由此可见,如何有效地解决口香糖的污染问题已成为各级政府部门急需解决的一个难题。因此,需要研制一种废弃以后,能
华中农业大学 2021-01-12
生物可降解系列水处理化学品
同济大学与柏林自由大学、法国里昂第一大学、新加坡南洋理工大学等多所大学建 立了密切的联系,共同从事水处理药剂前沿课题研究。研制的新型混凝剂、脱色剂、生 物可降解水质稳定剂已经在上海、河南、河北、山东、江苏、安徽、辽宁、四川、浙江 等地得到推广和应用。 已经研制成功多种水处理产品已经工业化,例如聚环氧琥珀酸(年产 5000 吨生产线)、 改性聚环氧琥珀酸、聚天冬氨酸(年产 1000 吨生产线)、聚硅硫酸铝(造纸和饮用水 处理年产 50000 吨)、聚合硫酸铁(年产 4000 吨固体)、聚合氯化铝(铁)、除藻混 凝剂、废水脱色剂、反渗透专用阻垢剂等 40 多种产品。
同济大学 2021-04-13
矿化降解有机废水的方法和设备(产品)
成果简介:矿化处理有机废水技术利用添加剂产生高能量物质破坏污染物分子的化学键,使污染物分子由大变小,最终可以把污染物分子中的碳转化为二氧化碳,从而消除有机物污染物,提高水质。该技术具有以下特点:不产生淤泥和二次污染物;可以处理含有较高盐浓度的有机废水;气温的变化对 该技术的处理效果影响较小,炎热的夏天和寒冷的冬季都可以降解废水中的 有机物;几乎可以降解废水中的各种有机物,尤其是高浓度的有机废水;该 方法工艺性能
北京理工大学 2021-04-14
可降解型聚合物包膜控释肥研发
一、成果简介 针对我国控释肥领域存在的成本偏高、控释性较差、膜材难降解、工艺相对落后等问题,中国农业大学经过几年攻关,首次采用国际先进的包膜工艺,研发出新型可降解高分子膜材料,自主开发出与膜材相配套的一整套包膜设备,建成了一条完整的生产线,研制出具有完全自主知识产权的新型包膜控释肥料,实现500公斤/小时小型工业化生产,专家鉴定整体水平达到国际领先水平。生产过程能耗少,生成过程无“三废”产生,产品无毒、无味。包膜生产线可以在现有的旧的设备上改造,设备
中国农业大学 2021-04-14
热释电红外气体传感器
热释电红外气体传感器是指采用热释电薄膜材料制备的敏感元件,利用极性气体的对特定红外光谱的吸收特性,采用郎伯比尔定律实现对气体浓度的测量分析的传感器,其核心元件是热释电薄膜敏感元。 主要功能与应用领域:热释电红外气体传感器是一种新型的传感器,它可以自我抑制零点漂移,具有精度高、选择性好、灵敏度高、测量范围宽、寿命长,不中毒,不依赖氧气等特点。与传统的半导体型、催化燃烧型和电化学型气体传感器相比,技术优势明显因此,特别适合红外气体传感器逐渐在各种气体监控网络中的应用。 图1 含有双Si杯微桥绝热结构的器件示意图 图2红外气体监测器样机 特色及先进性:本团队采用纳米自缓冲层技术制备的热释电薄膜材料具有高热释电系数的特点。通过自缓冲层技术控制热释电薄膜与电极之间的界面特性,实现热释电薄膜的择优取向生长,制备了低漏电流密度、高热释电系数的热释点薄膜材料,掌握了红外气体传感器核心元件的材料生长、器件设计与加工的核心技术。 技术指标:热释电系数大于1x10-6Ccm-2K-1,器件探测率大于1x108cmHz1/2W-1。 能为产业解决的关键问题和实施后可取得的效果:本成果目前主要应用于有毒、有害等危险气体的监测,在工业生产监控、矿山安全、环境保护等领域,应用前景广阔。功能完善、系统兼容性好、经久耐用、长期稳定性好、测量精度高、校正周期长的便携式气体检测仪和红外气体检测传感器,替代催化燃烧型产品和进口红外产品,提高现有气体监控系统的稳定性和可靠性,提升装备性能,防范工业生产中违规气体排放、危险气体如瓦斯等导致的安全生产事故的发生,同时改善现有安全监控系统、检测仪器维护量大的问题。
电子科技大学 2021-04-10
一种便携式气体压装置
项目成果/简介:本发明公开了一种便携式气体增压装置,包括二位五通手动换向阀,二位五通手动换向阀 P 与低压气源连接,二位五通手动换向阀 A口分別与左压缩无杆腔和单向阀 a 进口端连接,单向阀 a 出口端分别与单向网 b 进口端、单向阀 c 进口端和单阀 d 出口端连接,单向阀 b出端分别与左压缩气缸有杆腔和单向阀 e 进口端连,单向阀 c 出口端分别与右压缩气缸有杆腔和单向阀 f 进口端连,右压缩气缸无杆腔分别与单向阀 d 进口端和二位五通手动换向阀 B 口连接,单向阀 f 出口端与单向阀 e 出口端与集气包连,集气包出口依次安设压力表和出气接头。本发明结构简单,体积和重量小,无需额外电能输入,安全可靠,可持续输出高压气体。
安徽理工大学 2021-04-11
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