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发现治疗新冠肺炎药物靶点的研究
浙江工业大学张文教授团队正攻关浙江省科技厅关于2019-nCoV应急科研项目,与浙江省疾病预防控制中心合作,帮助解决目前针对新冠肺炎无特效药的临床问题。张文教授团队自2014年H7N9禽流感疫情发生以来,就开始研究流感和冠状病毒致病机制,以及针对病毒的靶向药物开发。 张文团队早在2014年开始,就陆续开展针对SARS-CoV、MERS-CoV、塞卡、埃博拉(CoV)冠状病毒,以及H7N9甲型流感病毒、某些H1N1亚型甲型流感病毒的抗病毒药物研发。他们发现,在这些病毒入侵的宿主细胞,有种丝氨酸蛋白酶TMPRSS2(Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶(TTSP)),它可能就是我们要找的“魔术剪刀”,换个角度来说,也就是一个极佳的抗病毒药物靶点。2017年,张文团队在公开发表的文献(Biochimie, 2017, 142, 1-10)中,对冠状病毒侵入宿主细胞进行病毒复制的过程进行了详细阐述。 SARS-CoV冠状病毒进入宿主细胞可能通过的两个途径:途径1,冠状病毒与宿主细胞受体(对2019-nCoV的受体是血管紧张素转化酶II,ACE2)结合,以內吞的形式进入宿主细胞,形成胞内体,在这过程中刺突蛋白被组织蛋白酶活化。由于胞内体pH值下降致使病毒包膜与胞体内膜的融合,并将病毒遗传基因RNA释放到胞浆中,然后进行RNA转录、复制和转录。新的病毒RNA被转运至内质网、高尔基体中间部位组装的地方。在这里由宿主细胞合成的无活性的刺突糖蛋白(spike protein)必须由丝氨酸蛋白酶TMPRSS2剪切为有活性的片段,包装在病毒上。然后,RNA和结构蛋白组装并发芽成囊泡;囊泡被转运到细胞表面并在TMPRSS2帮助下释放。途径2,刺突糖蛋白(spike protein)可以在细胞表面在TMPRSS2帮助下被激活,导致病毒膜与宿主细胞质膜融合。TMPRSS2在高尔基体或质膜上,无论是在病毒组装过程中还是在附着和释放过程中,都发生了对刺突糖蛋白的剪切,这也确保了新病毒的活性。TMPRSS2激活SARS-CoV会干扰干扰素诱导的跨膜蛋白(IFITMs)对SARS-CoVS的抑制作用,IFITMs是一类干扰素诱导的宿主细胞蛋白,可抑制几种包膜病毒进入。 所获得的证据表明,TMPRSS2在SARS-CoV感染中发挥着重要作用。团队前期研究发现TMPRSS2基因组里有一段序列能特异性地与团队优选的合成小分子先导化合物作用,下调TMPRSS2基因表达,从而在宿主细胞中能抑制病毒复制、增殖。图2为团队筛选的部分小分子化合物。团队正加快新冠肺炎防治药物科研攻关的研究进程,争取在2020年3月-12月在新结构分子和老药筛选方面有阶段性实质成果,为疫情防控阻击战贡献工大力量。
浙江工业大学 2021-04-10
新冠病毒如何侵染人体细胞的研究
2月21日凌晨,西湖大学周强研究团队在论文预印本网站BioRxiv再次发文,报道新冠病毒表面S蛋白受体结合结构域与细胞表面受体ACE2全长蛋白(以下简称ACE2)的复合物冷冻电镜结构,揭开了新冠病毒入侵人体细胞的神秘面纱。研究发现,新冠病毒感染人体细胞的关键在于冠状病毒的S蛋白与人体ACE2的结合。准确地说,是S蛋白“劫持”了原本是控制血压的ACE2,通过与它的结合入侵人体。一个人体细胞的蛋白,怎么会与病毒发生联系?西湖大学特聘研究员陶亮用了一个形象的比喻:“如果把人体想象成一间房屋,把新冠病毒想象成强盗,那么,ACE2就是这间房屋的‘门把手’;S蛋白抓住了它,病毒从而长驱直入闯进人体细胞。”虽然S蛋白和ACE2是敌我双方接触的最前线,但在此次疫情暴发前,科学家们从未看清ACE2的全貌及ACE2与新冠病毒S蛋白的相互作用。两天前,周强实验室在世界范围内率先报道了ACE2的高分辨三维空间结构,这一次,他们进一步解析出ACE2与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的复合物结构。
西湖大学 2021-04-10
抗病毒类似物前药的研究
中国科学技术大学化材学院研究团队敏锐地意识到,“核苷类似物”抗病毒药物的高效规模量产,在疫情阻击战中将具有十分重要的意义。 目前抗击新冠肺炎试用的多种抗病毒药物,都离不开核苷类似物这一类关键物质。然而,核苷类似物前药在实际合成中存在合成步骤复杂、总产率低、多个药物中间体提纯需要使用柱色谱分离等问题,极大地限制了其规模级制备。目前已知的全球核苷类似物原料药库存量十分有限,一旦新冠病毒全球大规模爆发,势必造成对核苷类似物原料药的紧急需求,而目前已知的生产工艺均无法实现核苷类似物原料药的低成本高效量产。 经过刻苦攻关,科研团队另辟蹊径,成功实现了高纯度核苷类似物原料药的核心步骤无柱层析合成工艺开发和公斤级规模的实验室合成;部分工艺技术已转移给相关药企,并用以进一步的工艺放大。团队发展的三嗪碘化物中间体的简便合成工艺,已提交发明专利申请,疫情期间将免费授权给相关企业。攻关团队已为近十个兄弟院校和科研机构无偿提供了核苷类似物样品供抗病毒相关基础研究。   攻关小组起初根据文献报道进行试验,每个组负责不同药物分子中间体的合成。然而,之前报道的合成方法,核心步骤产率低而且需要柱层析步骤。问题在于:柱层析环节会限制合成规模;对于这个关键难题,攻关小组克服困难,反复试验,终于另辟蹊径,通过优化后处理工艺,规避了柱层析操作;在若干关键步骤上,实现了收率和反应规模上的工艺突破。目前,攻关团队已实现了系列抗病毒类似物前药的实验室合成;针对极具临床治疗前景的核苷类似物前药,已能实现公斤级规模的实验室制备,工艺路线适合进一步放大以进行工业化生产。
中国科学技术大学 2021-04-10
应急传染病医疗救治中心的改造策略
“应急传染病医疗救治中心的改造策略“方案充分利用原体育馆附属用房设置病房及医护医技用房,局部利用集装箱增设符合传染病医院污水处理要求的病区厕所和医护洗消模块。并且针对武汉方舱医院大规模病床无物理隔断的缺陷,通过集装箱模块组合,搭建标准化的方舱医院病房,改造利用可逆性强,对原体育馆建筑只需改造空调排风。所有集装箱病房及功能模块均可灾后回收,二次利用。   查看原文
南京大学 2021-04-10
SARS-CoV-2的分型和传播研究
2020年3月5日,浙江大学、中山大学和圣路易斯大学合作,在medRxiv上上传了题为Genomic variations of SARS-CoV-2 suggest multiple outbreak sources of transmission 的研究成果成果,共分析了169个SARS-CoV-2基因组,发现根据突变位点(以MN938384.1为基准点的8750,、28112和 29063三个位点)主要可以分为两个类型,I型和II型。在29063位点的基础上,I型可以进一步分为IA 型和 IB 型。遗传学分析表明,IA型最可能是祖先型,II型可能由I型进化而来,在感染中占主导地位。结果表明,II型可能是SARS-CoV-2在武汉华南市场疫情的源头,而I型引起的疫情应该发生在其他地方,因为患者与市场没有直接联系。此外,通过分析三个基因组位点,区分I型和II型毒株,作者发现三个位点中的两个位点的同义变化比I型毒株具有更高的蛋白质转化效率,这或许可以解释为什么II型占主导地位,这意味着II型比I型更具传染性(可传播)。这些发现对目前的流行病预防和控制可能很有价值。点击查看原文
浙江大学 2021-04-10
基于AI 机器学习的影像组学模型研究
2019年12月以来,由SARS-CoV-2病毒感染导致的新型冠状病毒疾病(COVID-19)在全球开始蔓延。报道显示,SARS-CoV-2感染患者的中位住院时间为10天,而武汉患者在发病10天后症状有可能加重。因此,住院时间是COVID-19临床预后的重要指标之一。 目前,CT影像学已成为COVID-19肺炎的诊断和监测工具,主要表现为磨玻璃影、实变及混合密度影。然而,现阶段的影像学研究主要集中于对病灶的定性和半定量描述,缺乏对病灶的全定量分析。因此,基于前期提出的CT定量监测COVID-19肺炎病程,团队假设在CT病灶背后的高通量影像特征“隐藏”了患者预后转归的“秘密”。 本研究纳入了兰州、安康、丽水、镇江、临夏5家新冠肺炎定点医院,自2020年1月23日到2月8日期间住院患者的临床资料和首次CT资料,所有患者经RT-PCR证实SARS-CoV-2病毒感染。至2月20日,研究共纳入31例治愈出院的患者(排除14例未出院患者和7例首次CT检查无肺炎表现患者),并将10天作为住院时长的二分类阈值。基于有限的样本量,团队将4个中心作为训练队列,另外一个中心作为验证队列。通过自动分割肺叶和半自动分割病灶,31名患者中累计分割出72个病灶。在对病灶图像预处理后,提取影像组学特征并筛选。为了研究影像组学特征的稳定性,团队使用了Logistics回归模型和随机森林模型对筛选的特征分别进行建模和验证。​结果发现,6个筛选出的二阶特征在两种不同分类器中均表现出良好的预测价值。在外部测试队列中,Logistics回归模型的AUC为0·97(95%CI 0·83-1·0), 敏感性 1·0, 特异性0·89;随机森林模型的AUC为0·92 (95%CI 0·67-1·0),敏感性 0·75, 特异性1·0。随后,研究又纳入了2月20日-28日新出院的6名患者,利用已建立的影像组学模型可以正确预测所有6名患者的住院时间。 
东南大学 2021-04-10
功能磁性纳米材料的构建及诊疗应用基础
"该成果获2018年度高等学校科学研究优秀成果奖(科学技术)自然科学类一等奖,系统研究了磁性纳米材料的控制制备及表面修饰,研究成果发表在Coll. Surf. A与Nanoscale Res. Lett.,共计被SCI正面他引260篇次。研制出10L纳米g-Fe2O3弛豫率国家标准物质(GBW(E)130387),教育部组织的科技成果鉴定认为该标准物质填补了国内外空白,对磁共振成像造影剂研制、生产及临床应用具有重要意义。提出了一种交变磁场诱导磁性纳米颗粒组装的新机制,制备得到具有各向异性磁热效应的水凝胶,结果发表在Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.等专业期刊上,被同行认为“交变磁场组装磁性纳米颗粒是过去十几年来除了静磁场控制组装以外首次提出的新的组装方式和机制”,“首次制备具有各向异性磁热效应的磁性水凝胶”,“在未来的临床热疗中具有重要应用前景”。
东南大学 2021-04-10
用于肿瘤病理临床诊断的双光子荧光探针
"该成果创造性地利用高阶非线性光学材料获取医学临床诊断的关键信息。利用自主发明的双光子荧光探针与双光子光学CT成像的特性,首次获取了可用于癌症病理组织快速临床诊断的荧光图像。该技术是山东大学晶体材料国家重点实验室于晓强教授团队的原创,国际、国内均没有同类工作。该成果将直接带动三个高附加值的高技术产业: 1. 新材料产业:双光子荧光探针 2. 新设备产业:临床专用双光子荧光显微镜产业 3. 新技术产业:技术人员培训、临床服务产业 "
山东大学 2021-04-10
PET的成核剂设计及其工程化应用
PET是典型的半结晶型高分子,兼具优异的热稳定性和良好的机械性能,并且因其可降解成单体易于化学回收可作为绿色环保高分子材料,被广泛应用于纤维、薄膜、包装瓶等领域。同时PET是最便宜的工程塑料,具有巨大的市场潜力。研究表明,离聚物与PET的相容性较好,能够有效分散于PET基体中;尤其是嵌段离聚物形成的微相区域不仅为高分子链结晶提供了界面而且还可以增大晶核尺寸,使晶核快速增大到临界尺寸并突破能量位垒,从而促进晶体的生长。
复旦大学 2021-04-10
基于VCSEL的固态激光雷达探测系统
当前限制基于VCSEL的激光雷达系统发展的主要原因是大部分VCSEL的发射功率较低,导致系统可探测的距离较短。本项目提出开展基于垂直腔面发射半导体激光(VCSEL)光源模块的固态激光雷达研究的新思路。VCSEL的结构特点有利于并联形成二维面阵结构,一次性发射一整个面的激光光束,一次性获得的信息量远大于传统扫描式激光雷达。同时省去了机械扫描部分,结构更加自由紧凑,大幅度减小车载激光雷达的体积和成本。
复旦大学 2021-04-10
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