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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
治疗乳腺癌的药物组合物、药物传递系统及其制备方法
本发明提供了一种提高小球藻在养猪废水中生物量的方法,属于微生物应用领域。本发明将保藏编号为CGMCC NO.9225的小球藻与保藏编号为CGMCC NO.7724的类芽孢杆菌共培养于养猪废水中,结果发现类芽孢杆菌能够显著提高小球藻在养猪废水中的生物量,促进作用达1.6倍。本发明方法解决了养猪废水处理问题,降低环境污染,类芽孢杆菌的加入改善了养猪废水中水体微环境,显著提高小球藻生物量,降低了微藻生物柴油的生产成本,取得较好的经济效益,具有良好的市场应用前景。
中国农业大学 2021-04-11
精神分裂症治疗药物帕潘立酮的合成
帕潘立酮 (paliperidone) 是治疗精神分裂症药物,由强生公司开发,于2006年12月美国食品 药品管理局 (FDA) 批准上市。临床显示可有效延迟精神分裂症症状的复发率,用于精神分裂 症急性短期和长期维持性治疗,帮助病人减轻病症的程度,长期使用可有效稳定病人病情。 华东理工大学近年来开发成功帕潘立酮合成工艺,做到工艺简便、收率高。所开发的帕潘立酮合成路线,所有原材料都立足于国内,反应步骤简洁,操作简便,无昂 贵的辅助试剂,易于规模化生产。
华东理工大学 2021-04-11
CircDLGAP4在制备用于治疗脑卒中的药物中的应用
本发明公开了CircDLGAP4在制备用于治疗脑卒中的药物中的应用。本发明发现circDLGAP4上存在miR?143的特异性结合位点,能作为miR?143海绵在缺血性脑卒中发病过程中起到关键性的作用。在小鼠脑内过表达circDLGAP4可显著改善tMCAO模型造成的脑损伤:提高神经功能学评分、减小脑梗死面积和减轻血脑屏障损伤。本研究第一次系统阐述了circDLGAP4在脑卒中疾病中的作用机制,更让circDLGAP4有望成为临床上治疗急性缺血性脑卒中的新型生物标记物与分子治疗靶点。
东南大学 2021-04-11
用于鼻咽癌诊断预后判断治疗效果评估试剂盒
鼻咽癌诊断的金标准是鼻咽镜下进行组织活检取材,之后由病理医生进行病理诊断。由于取材有创、 取材组织小、且依赖镜下肉眼观察,因此约有10%的患者在首次取材时诊断失败,医生和患者需面临再次 或多次取材、或随访观察的抉择。在此情况下,目前临床上缺乏特异性辅助诊断的方法用于参考。 EBV相 关的血清学指标(包括VCA-IgA、EA-IgA等)已纳入临床检测。但这些血清学抗体指标最大的缺点是不 能实时反映鼻咽癌发病和进展状况,且指标存在特异性以及灵敏度不足的问题,在临床上仅能提供有限参 考。
中山大学 2021-04-10
肠道菌群在间充质干细胞移植治疗中的作用
报道了肠道菌群在间充质干细胞移植治疗中的作用,发现糖尿病状态下紊乱的肠道菌群可以抵抗间充质干细胞治疗I型糖尿病的效果,而消除或调节紊乱的肠道菌群则可以增强间充质干细胞治疗I型糖尿病的效果。
北京大学 2021-04-11
一种治疗子宫肌瘤的隔药灸脐中药组合物
本发明涉及中医中药技术领域一种治疗子宫肌瘤的隔药灸脐中药组合物,组方严谨,配伍科学;避免了口服药物对胃肠、肝肾的损伤,无毒副作用,并且采用隔药灸脐法进行治疗,具有简、便、验、廉、捷的优点,既有艾灸刺激穴位而产生的作用,也有药物吸收后的直接作用,两者结合,内病外治,治疗子宫肌瘤见效快,安全舒适。
山东中医药大学 2021-05-07
一种生物材料负载干细胞治疗结肠炎的方法
本发明是一种生物材料负载干细胞治疗结肠炎的方法。该发明是一种可注射生物材料(如:结合IGF-1C多肽的水凝胶、CS、胶原纤维等)负载干细胞(间充质干细胞,胚胎干细胞等)治疗结肠炎的方法。该方法是利用生物材料负载干细胞,注射至结肠损伤部位后缓慢释放干细胞及其旁分泌物至损伤组织,增强其在损伤部位的滞留率和稳定性,同时促进干细胞的旁分泌,提高其治疗效果。所述干细胞包括脂肪间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞、胎盘间充质干细胞、尿液来源干细胞、内皮祖细胞、或心脏干细胞等。
南开大学 2021-04-10
干细胞移植治疗急性心肌梗死的机制研究及临床应用
干细胞移植为急性心肌梗死治疗提供了一条新途径,骨髓/外周血单个核细胞、骨髓间充质干细胞、内皮祖细胞移植均可用于治疗急性心肌梗死。项目组培养毕业博士、硕士研究生10余名,12篇论文在国际权威医学期刊发表(3篇论文影响因子大于7.0);系列工作提高了相关临床工作人员的诊治技术水平,取得了巨大的社会、经济效益。成果包含的相关技术方法和路线有着极大的临床应用前景。
东南大学 2021-04-10
智能型环咽肌失弛球囊扩张治疗仪
一、主要用于治疗环咽肌失弛缓症康复医疗器械具有以下的特点: (1)、可根据要求通过键盘设定注水量、注水时间,精确控制球囊扩张力。(2)、随时可改变原设定参数,并可以在运行时随时暂停注水。 (3)、不同的使用者可以有自己的一套运行参数,并可通过密码进入自己的设定环境。 (4)、带有LCD显示,可实时察看所用注水量。 (5)、自动检测流速,在注水结束时,可自动停止注水并进行声光提示。 (6)、在第一次使用之前能够快速排空输液管中的空气。 (7)、共有三种治疗模式可供选择:重度,中度,轻度。 重度控制模式采用固定球囊注水5秒钟,扩张球囊注水5秒钟,保持扩张2分钟,撤水5秒钟,休息10秒钟; 中度控制模式采用固定球囊注水5秒钟,扩张球囊注水5秒钟,保持扩张2.5分钟,撤水5秒钟,休息10秒钟: 轻度控制模式采用采用固定球囊注水5秒钟,扩张球囊注水5秒钟,保持扩张3分钟,撤水5秒钟,休息10秒钟。(8)有输液量补偿功能。(9)备有可充电电池、供应急和携带操作。二、技术参数(1)工作温度:5℃~40℃;(2)相对温度:80%以下;(3)大气压力范围:700hPa~1060hPa;(5)工作电源:AC220V,50Hz或DCl2V;(6)功耗:不大于40VA;(7)输入容量计数:1ml~100ml;(8)用量限制选择:1ml~9999ml;(9)输液准确度:±5%;
上海理工大学 2021-04-11
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