研发阶段/n世卫组织把龋病与癌症，心血管病一起列为重点防治的三大非传染性疾病，成功开发了重组蛋白龋齿黏膜疫苗能够有效预防治疗龋齿，生产制备采用成熟的工程细菌技术，简单成本较低，产品可设计为冻干形式，保存运输不需冷链；接种通过鼻腔内黏膜直接无创伤滴注或直接喷雾，以自行接种，安全方便；已经完成实验室小样制备与动物实验，获得美国专利及中国专利。估算仅我国3-5岁儿童中每年用于龋病的最保守的费用就达20亿元，目前国内外尚无防龋疫苗上市，市场前景广阔。

新型中药微囊是一种具有广谱生物学活性的天然药物，含有各 种生物活性物质，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、消炎、增强机体免疫功能和促 进组织再生等作用，是一种优质的免疫佐剂，具有可保持抗原的特性，又是一 种良好的免疫增强剂和刺激剂。该项目通过试验筛选出有效的中药活性成份， 采用不同抽提剂提取中药微囊活性物质，加入表面活性剂形成中药微囊。 生产条件及经济效益预测：在已推广的 3 万头份中药微囊中，已获直接经 济效益 11.52 万元，未来 4 年中尚可获利 2146.38 万元，五年共可获利 2157.9青岛农业大学科技成果介绍 2017 －36－ 万元，年平均经济效益 422.66 万元，科研投资年平均纯收益率为 3.78。 

已有样品/n目前国内外尚无防龋疫苗上市，与正在研发的其他类型防龋疫苗相比，重组融合蛋白防龋疫苗能够高效激发免疫反应，刺激机体产生持久的免疫应答，尤其是口腔特异IgA抗体应答，提供预防和治疗保护。该疫苗生产制备采用目前已十分成熟的工程细菌表达和纯化技术、工艺简单、成本较低；产品可设计为冻干形式，保存运输不需冷链。疫苗接种通过鼻腔内黏膜直接无创伤滴注或直接喷雾，甚至可以自行接种，安全方便。越是发达的国家，龋病患病率越高。我国龋病患病率还在上升中，龋齿疫苗市场需求明显，产业前景广阔，一旦这种重组蛋白龋齿黏

本发明公开了一种水包油型疫苗佐剂、其制备及应用。所述的水包油型纳米乳疫苗佐剂，按照质量百分比包括 0.1％～10％的油相、0.1％～10％的乳化剂、0.1％～3％的稳定剂、0.1％～3％的络合剂以及 0.01％～10％的免疫增强剂。其制备方法包括以下步骤：(1)将免疫增强剂、稳定剂和络合剂均匀分散于水中，获得水相；(2)将油相和乳化剂混合，获得油相；(3)将油相缓慢加入到水相中并持续搅拌，形成稳定的乳液；(4)调节乳液的 pH 值并定容得到初乳；(5)将初乳进行高速剪切和高压均质。本发明提供的疫苗佐

MPL®是 Corixa 公司商业化生产的的疫苗佐剂，在欧洲和澳大利亚应用于临 床实验。研究表明，MPL®只能激活 TLR4-TRAM-TRIF 信号转导途径，而不能激活 TLR4-Mal-MyD88 信号转导途径[34]，因此只会诱导产生适量的细胞因子，而不引发严重的炎症反应。除 MPL®外，其它结构类脂 A 分子，如单磷酸类脂 A（MPLA），也能在降低自身毒性的同时保留免疫刺激能力，因此开发类脂 A 疫苗佐剂成为近 几年研究的热点。 本实验室利用染色体基因敲除和整合技术，构建一系列能合成不同结构类脂 A分子的大肠杆菌基因工程菌。其中HW001菌株能产生可用于疫苗佐剂的M-MPLA， 通过 TLC 及 ESI/MS 鉴定，该菌株可合成单一的 MPLA 结构，在 LPS 免疫功能中起着重要作用。具有重要的应用前景，生产方法简单，利用简单的培养基即可实现M-MPLA 的大量生产。此外，本实验室具有成熟的 M-MPLA 提纯工艺，可实现从菌株、发酵到纯化整个工艺的转让。

小试阶段/n该项目开发了能特异性结合BCG糖脂抗原的DNA适配子及其应用，属于分子微生物学和感染免疫学领域。发明的DNA适配子可特异性与BCG表面ManLAM结合，募集并活化更多树突状细胞到外周淋巴结、抑制调节性T细胞、调节性B细胞增殖、增强Th1型细胞反应等，提高BCG的免疫原性；小鼠结核攻毒动物实验表明BCG与本发明DNA适配子联合免疫小鼠后，获得比单独BCG免疫更强的免疫保护作用。该发明公开的DNA适配子可以用于制备新型免疫佐剂以增强BCG抗结核感染的免疫原性，为结核病防治提供了新的策略和新的

骨素是从鲨鱼鱼翅骨中提取的。

海藻素是以泡叶藻、马尾藻为原料，采用先进的提取工艺精制而成，提取海藻中丰富的矿物质及微量元素等成分，同时还含有一定数量的多酚化合物、海藻多糖和大量的生长调节因子，如细胞分裂素、生长素、赤霉素、甜菜碱、多胺等，极大的保留了纯天然活性成分。这些纯天然的活性成分，可刺激植物内非特异性活性因子的产生和调节内源激素的平衡，促进植物的光合作用协调生长发育，提高其生命活力和对病、虫、旱、涝、低温等逆境的抗性。 海藻素属于天然萃取物，无毒无害，无副作用的最佳植物营养食物，促进种子萌芽和幼苗生长、提高作物产量、改善作物品质、提高作物抗旱性、增效氮素等功效。可与其他肥料复配成新型的固体或液体肥，也可以通过海藻素中的多糖与农药（强碱性农药除外）形成复合体，是一种很好的农药稀释增效剂，也显著提高药效并延长药效期。 海藻素的五大特点  海藻素比传统肥料营养全面，作物施用后生长均衡，增产效果显著，且极少出现缺素症。 海藻素以天然海藻为主要原料，含有大量从海藻中提取的有利于植物生长发育的天然生物活性物质和海藻从海洋中吸收并富集在体内的矿物质营养元素，包括海藻多糖、酚类多聚化合物、甘露醇、甜菜碱、植物生长调节物质（细胞分裂素、赤霉素、生长素和脱落酸等）和氮、磷、钾及铁、硼、钼、碘等微量元素。此外，为增加肥效和肥料的螯合作用，部分产品还溶入了适量的腐殖酸和适量微量元素，可满足作物生长各阶段对营养的需求。 海藻素中含有大量抗病因子及特殊成分，肥药双效。作物施用后抗逆抗病性显著增强，叶面喷施可提高农药效果。  海藻素中含有的海藻多糖及低聚糖、甘露醇、酚类多聚化合物、甜菜碱、海藻酸及天然抗生素等物质，具有显著的抑菌抗病毒、驱虫效果，真正起到肥药作用，大幅增强作物的抗寒、抗旱、抗病、抗倒伏、抗盐碱能力，对疫病、病毒病、炭疽、霜霉、灰霉、白粉病、枯萎病等产生较强的抗性。此外，海藻素中的海藻酸可以降低水的表面张力，在植物表面形成一层薄膜，增大接触面积，使水溶性物质比较容易透过茎叶表面细胞膜进入植物细胞，使植物最有效地吸收海藻提取液中的营养成分。如果把海藻素和杀虫剂、杀菌剂混合使用，具有增效作用，可降低喷洒费用。  海藻素中含有大量的高活性成分，植物易吸收。作物施用后长势旺盛，可明显提高产量及作物的品质。  海藻中所特有的海藻多糖、海藻酸、高度不饱和脂肪酸等物质，具有很高的生物活性，可刺激植物体内非特异性活性因子的产生。同时，海藻素中还含有天然植物生长调节剂，如：生长素、细胞分裂素类物质和赤霉素等，其比例与陆生植物中各激素比例相近，具有很好调节内源激素平衡的作用。作物施用后，产量及品质明显提高，叶菜类增产20%以上，粮食作物增产15%以上，果树增产10%～30%，同时使一级果的数量增加到80%以上，能明显提高烟草、棉花、花卉等经济作物品质，尤其是对大棚蔬菜作物，增产增值效果十分显著。  海藻素含有丰富的有机质及缓释因子，肥效长，可改善土壤微生态、活土促根及抗重茬。  海藻素可直接使土壤或通过植物使土壤增加有机质，激活土壤中的各种有益微生物。这些微生物可在植物、微生物代谢循环中起着催化剂的作用，使土壤的生物效力增加。植物和土壤微生物的代谢物可为植物提供更多的养分。同时，海藻多糖形成的螯合系统可以使营养缓慢释放，延长肥效。另外，它含有的天然化合物如海藻酸钠是天然土壤调理剂，能促进土壤团粒结构的形成，改善土壤内部孔隙空间，协调土壤中固、液、气三者比例，恢复由于土壤负担过重和化学污染而失去的天然胶质平衡，增加土壤生物活力，促进速效养分的释放，有利于根系生长，提高作物的抗逆性及抗重茬能力。 海藻素天然安全无公害。  传统的化学肥料肥效单一、污染严重，长期使用会导致土壤结构被破坏。海藻素属天然海藻提取物，与陆生植物有良好的亲和性，对人、畜无毒无害，对环境无污染，具有其他任何化学肥料都无法比拟的优点，在国外被列入有机食品专用肥料。海藻素聚合了海洋中多种活性物质，具备营养全面、抗病增产、活土、无公害等许多优点，是真正符合现代农业发展方向的好肥料。

细菌脂多糖可刺激宿主免疫系统产生免疫反应，可利用这一性质开发既无毒性又能刺激免疫系统的类脂 A 分子疫苗佐剂。近年美国 Corixa 公司已开发出可用于乙肝病毒疫苗和过敏治疗的单磷酸类脂 A（MPL）疫苗佐剂。目前 MPL 生产方法是从沙门氏菌的突变株中提取类脂 A 并加以化学处理。本项目根据类脂 A 分 子的合成机理，通过基因工程技术将 pagL、lpxE 和 pagP 单启动子串联共表达，将大肠杆菌中类脂 A 的结构改造成为 MPL，菌株稳定性好，生产方法简单高效。