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治疗多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的潜在药物靶点和候选药物分子
多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)和三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是两种截然不同的肿瘤类型,据之前统计和预测,2018年仅在美国两者合计有大于7万例新增病例,并导致超过1.6万人死亡(American Cancer Society 2018 Facts and Figures)。MM起源于恶性浆细胞增殖, 而TNBC则是一种由缺乏雌激素、孕酮和HER2受体导致的对大多数激素疗法具有耐药性的高度转移性乳腺癌。尽管MM和TNBC在生理表现或目前的药物干预方面没有明显的相似之处,但它们都依赖于26S蛋白酶体功能来维持正常的肿瘤生存。这一依赖性也成为了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已经批准bortezomib、carfilzomib和ixazomib等数个蛋白酶体抑制剂以治疗MM,但这类药物的使用通常会导致癌症耐药性与复发,最终使治疗失败,因此亟需开发克服耐药的新的治疗方法。  26S蛋白酶体在其不同的亚基上有>300个保守的磷酸化位点,但参与相关修饰的激酶和磷酸酶还远未获得充分研究。美国UCSD的Dixon课题组之前研究发现双特异性酪氨酸磷酸化调控激酶2(DYRK2)是一个蛋白酶体调控激酶(X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016))。它磷酸化蛋白酶体RPT3亚基上的Thr25位点,增强蛋白酶体活性;抑制这一磷酸化过程则显著降低蛋白酶体活性,进而导致TNBC小鼠异种移植模型中肿瘤细胞周期进展受阻、生长减缓(S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018))。本工作验证了蛋白酶体调节因子DYRK2作为多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的治疗靶标的可行性,并报道了一种高效、高选择性的DYRK2小分子抑制剂,在细胞与动物水平验证了该分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶体调节因子这一新颖的机制,该小分子抑制剂可以克服多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌对蛋白酶体抑制剂产生的耐药性。该工作表明靶向26S蛋白酶体调节因子有望成为针对多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的新治疗策略,为克服肿瘤耐药性难题提供了新的思路。目前,雷晓光、肖俊宇课题组正在与北大人民医院路瑾医生的团队紧密合作,进一步积极推进针对临床中多药耐药的多发性骨髓瘤的转化医学研究与临床前候选药物开发。
北京大学 2021-04-11
关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
广谱肿瘤分子靶向放射性新药—18F标记黄连素衍生物的开发与转化
临床肿瘤的诊断和分期依赖于影像学,核医学2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)正电子发射计算机断层扫描/计算机体层扫描(Positron Emission Computed Tomography / Computed Tomography, PET/CT)技术在肿瘤的诊断及分期(寻找恶性肿瘤原发灶及同步探测转移灶),探测未知原发肿瘤的原发灶,探测肿瘤复发、鉴别肿瘤残留与治疗后瘢痕或坏死组织,监测治疗,帮助制定放疗计划等方面较传统的影像学方法如:CT、MIR、超声等均已显示出独特的优越性。然而,18F-FDG不具有肿瘤特异性。炎症、感染性疾病如活动性肺结核、隐球菌性肉芽肿、肺脓肿、结节病等也可出现18F-FDG高摄取,导致假阳性结果;同时,许多分化良好的低级别肿瘤,包括大多数前列腺癌、肾细胞癌、肝癌、肺类癌、支气管肺泡细胞癌、消化道和结肠粘液性肿瘤、低度恶性淋巴瘤、高分化腺癌等,葡萄糖代谢水平相对较低,更接近正常组织,18F-FDG摄取低或不摄取,可出现假阴性结果。上述18F-FDG PET/CT肿瘤显像的假阳性和假阴性结果无疑会给临床肿瘤的诊断及鉴别诊断带来巨大的挑战。因此,开发新型非18F-FDG肿瘤靶向显像诊断药物势在必行! 研究发现,黄连素——一种从小檗科植物家族中提取的苄基四异喹啉类生物碱,通过选择性作用于肿瘤细胞的线粒体,包括抑制线粒体复合物I和与腺嘌呤核苷酸转运蛋白相互作用等,诱导线粒体功能障碍,从而抑制肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞的线粒体已成为一种优良的抗肿瘤治疗靶标。黄连素似乎可以抑制多种肿瘤细胞,包括结肠癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、胃癌、表皮样癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、口腔癌、舌癌、白血病和黑色素瘤等多种肿瘤细胞的生长。利用黄连素对肿瘤细胞线粒体的高度靶向性特性,用放射性释放γ射线的放射性核素标记黄连素衍生物可完成活体肿瘤的靶向分子显像;用释放α离子或β等射线的治疗用放射性核素标记该黄连素衍生物,利用黄连素衍生物自身的抗癌活性和放射性核素释放射线的辐射损伤生物学效应,可实现对肿瘤的化学-放射双重治疗。 首次成功合成新的黄连素衍生物并完成18F标记,形成一种新分子——18F标记黄连素衍生物;运用PET/CT技术,初步实现了18F标记黄连素衍生物(新分子)的新用途——活体荷VX2瘤兔的肿瘤靶向分子显像,具有创新性。 查新报告显示:国内外均无相关专利及文献报道。
四川大学 2016-04-15
清华大学生命学院钟毅课题组揭示衰老后记忆容易受到干扰的分子机制
衰老引起的MAPK信号激活缺陷也发现于小鼠、大鼠、猕猴与人类自身,并被认为与衰老引起的记忆损伤相关。
清华大学 2022-05-27
一种测定甲胎蛋白的电化学免疫传感器及其制备方法与应用
本发明公开了一种测定甲胎蛋白的电化学免疫传感器及其制备方法与应用,基底电极由MWNTs?CS溶液修饰,甲胎蛋白第一抗体溶液共价结合到修饰后的基底电极上,甲胎蛋白抗原溶液特异性结合到甲胎蛋白第一抗体上,CdTe@SiO2?GO?甲胎蛋白第二抗体溶液特异性结合到甲胎蛋白抗原上,所述基底电极为玻碳电极。本发明还提供了一种基于CdTe QDs信号放大的电化学免疫传感器的人血清中甲胎蛋白的检测方法,所述检测方法灵敏度高、特异性好、具有很宽的线性范围和较低的检测限且成本低廉。
东南大学 2021-04-11
东南大学化学化工学院变频磁热加热器采购公开招标公告
东南大学化学化工学院变频磁热加热器采购招标项目的潜在投标人应在东南大学采购中心网(https://dnzb.seu.edu.cn/)获取招标文件,并于2022年07月13日09点30分(北京时间)前递交投标文件。
东南大学 2022-06-21
王训教授在冰川退缩区重金属的生物地球化学循环取得新进展
近半年来,资源环境学院重金属的环境地球化学循环研究团队(负责人:王定勇教授)在冰川退缩区重金属的生物地球化学循环取得重大进展。 冰川退缩区是地球表层系统中最活跃、最富有活力的部分之一,冰川退缩区的矿物质丰富, 原生裸地植被演替迅速,土壤发育碳积累过程明显。冰川退缩区形成的植被演替序列,是研究陆地生态系统汞循环对全球气候变化响应机制的一个绝佳天然平台。王训教授在传统化学计量的观测研究基础上,联合天然汞同位素技术、年轮化学技术,详尽论述了汞、镉、铅等重要重金属污染物在海螺沟、明永及米堆等冰川退缩区的生物地球化学过程。 研究成果详细刻画了冰川退缩-植被演替过程中土壤重金属的来源、累积过程,对研究气候变化-植被格局-重金属生物地球化学循环的研究提供了一个经典的研究范例。特别是对汞的相关研究引起了国际通行的高度关注。
西南大学 2021-02-01
采用离子辐照增强PtPb/Pt二维纳米片电化学催化活性的实验成果
采用核技术方法,利用高能离子束辐照,对PtPb/Pt二维纳米片进行了原子尺度结构调控和修饰,极大地提高了纳米片的催化活性。在线辐照和原位透射电子显微镜(TEM)结果表明:通过入射高能离子与纳米片中靶原子相互作用,精确地控制纳米片微观结构的变化,利用键长变化和电子轨道杂化等机制来修饰表面原子的电子结构,从而增加催化反应活性位点,增强催化性能。同时,通过调节入射离子的剂量大小,可以有效地控制缺陷产生的数量及演化,得到具有不同催化活性的PtPb/Pt二维纳米片材料。
北京大学 2021-04-11
基于化学链的高含水中药渣高效气化制备合成气技术及关键设备开发
成果介绍针对我国中药废渣产率逐年增加、常规处理处置方法效率低、资源浪费严重及二次污染等迫切问题,开发以高含水的中药废渣为燃料,通过先进化学链燃料转化技术,将其就地转化为高品质合成气和热能的技术和工艺,实现中药渣的无害化、减量化和资源化综合利用。技术创新点及参数(1)避免使用纯氧做气化剂,具有比常规固体燃料气化、热解技术更高热效率和燃料转化率;(2)直接以高水分中药渣为燃料,充分利用生物质成分和水分,生成的合成气热值和品位均高于常规气化技术,或用来直接生产浓度较高的氢气用作车用燃料;(3)以廉价合成铁基材料、天然铁基材料或炼铝废弃物作为高温传氧材料,实现传氧、传热和催化气化功能,提高燃料转化率,大幅降低合成气中焦油含量;(4)反应器结构采用多级分步反应,并与传热-传质过程高度耦合集成,易于实现连续规模化生产。以上关键技术的开发,将瞄准氢气或合成气燃料生产及药企行业内废弃物能源资源化利用等目标,紧紧依靠强大的能源化工优势,避免同质化竞争导致的产业发展风险,确保技术开发成功的同时形成产业错位发展的优势。市场前景通过废弃中药渣的中高温气化方式生产高品质的合成气的综合效果最好,符合国家固体废弃物资源化和能源化利用政策,也可直接用于药企以替代部分燃料;产生的极少量生物质灰渣易于处理,在与相关中药企业密切合作中,形成优势互补,加速整体技术和关键设备开发,根据需求侧的行业分布、废弃物产地、燃料及产物运输等特点,逐步形成规模适中的、模块化的燃料转化平台。形成针对解决中药企业生物质废弃物的资源化、无害化和减量化的系统性综合解决方案与推广模式,建立示范基地,促进该领域的产业化。
东南大学 2021-04-13
UHPLC-MS/MS同时测定防己黄芪汤煎剂中10种化学成分含量的方法
【发 明 人】刘晓;蔡皓;蔡宝昌;汪小莉;祝婷婷【摘要】本发明涉及一种使用UHPLC-MS/MS技术同时测定防己黄芪汤煎剂中10种化学成分含量的方法,属于中药成分分析领域。本发明所建立同时测定防己黄芪汤煎剂中10种化学成分含量的分析方法专属性强、快速、灵敏且准确可靠,在完成含量测定的同时又可以准确给出化合物质量数信息达到成分鉴别的效果,该方法可以为防己黄芪汤煎剂全面质量控制提供依据。
南京中医药大学 2021-04-13
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