填芯管材是东北大学开发的专利技术，其特点是用价格低廉的材料充填到钢管中，用于替代普通结构钢管和实心钢棒、钢筋，实现节能减排。节材效果可达40%以上，5.5mm实心钢棒与6mm填芯管材力学性能对比数据如下表： 从表中可见，填芯管材的节能减排、节材减重、改善性能的优势十分明显。 填芯管材实质上是一种钢与人造石材的新型复合材料，可广泛用于建筑环筋，围栏钢筋，结构钢管，脚手架，立柱等，应用前景广阔，节能节材效果明显。填芯管材也是一种资源得到合理利用、有利于可持续发展的生态材料。它可使用高炉渣等固体废弃物作为填芯料，既解决了废弃物的处理问题，也解决了填芯料的来源问题，变废为宝，效果显著。 目前东北大学是世界上唯一制作出填芯管材的单位，其研究水平在国际上领先。东北大学填芯管材课题组，率先提出利用填芯管材来实现节能减排的概念，并且开展了系列实验和理论研究。利用室温辊弯、拉弯、轧制和拉拔，制备出了从4mm-40mm不同规格的系列填芯管材、填芯线材产品，对其力学性能进行了测试，获得了填芯管材与普通管材在压杆稳定、测压变形、三点弯曲、冷弯成形等条件下的性能参数比较，掌握了大量技术数据，并申报3项发明专利。 所制备出的样件受到同行的关注，目前世界上还没有一条能够批量供货的生产线，该项目具有原始创新的性质，同时也具有初次尝试的风险性，技术提供方会努力把技术风险降到最低。

一、 项目简介2012年，国家发布的质量发展纲要（2011-2020年）提出“重点行业实施可靠性提升工程”战略性要求。随着国内电器行业的高速发展，在国际化的大背景下，无论是用户还是生产厂家要求电器产品除满足一般技术指标外，还提出了可靠性指标要求。本项目贯彻所有低压电器产品可靠性国家标准以及中国标准化协会CAS标准（本单位作为负责起草单位完成标准内容的起草与制订）的要求，研制开发了相应的可靠性试验设备和生产检测设备，为电器检测机构及电器制造企业对所属产品进行可靠性试验和科研生产试验提供服务。这些试验设备均在国内外没有样机的情况下自行研制，具有重要创新及完全自主知识产权。已获得授权国家发明专利、实用新型专利和软件著作权30余项。同时，开发了双电源自动转换开关、智能漏电保护器、智能塑壳断路器、大功率恒流源、瞬动测试仪、总线适配器等十余种产品。二、 项目技术成熟程度技术成熟，已进行推广应用。三、 技术指标（包括鉴定、知识产权专利、获奖等情况）性能优于国家标准及CAS标准的要求，达到国际先进水平。已获发明专利、实用新型专利及软件著作权30余项，申请发明专利多项，获得国家二等奖、省部级一等奖多项。四、 市场前景（应用领域、市场分析等）电器行业在国际化进程中，除要求产品性能方面达到国际水平，在反映产品性能的另一核心指标——可靠性水平方面也提出了具体的要求。本项目致力于在现有基础上，打造国内最具有技术优势、最具规模和成长性的可靠性检测设备生产企业，为客户提供完整的电器检测设备技术研发和整体解决方案。在电器行业乃至其他行业具有广阔的市场应用前景。五、 规模与投资需求（资金需求、场地规模、人员等需求）投资规模：约300万元，可在原有业务基础上投资，具体面议。六、 生产设备机床等加工设备、仪器仪表等测试设备。七、 效益分析在电器行业乃至其他行业内进行广泛的推广应用，销售额每年以50%的速度增长，利税：预期三年时间达到1000万元左右。八、 合作方式专利技术许可、合作开发产品、提供配套设备及技术支持。1、推广科研成果，包括检测设备、智能产品、产品现代设计；2、开发新产品、新设备。九、 项目具体联系人及联系方式（包括电子邮箱）项目联系人：李文华电话：13312176902，022 - 6020 4361邮箱：liwenhua@hebut.edu.cn十、 高清成果图片   

双辊铸轧薄带钢技术是将液态钢水直接注入由两个铸轧辊和侧封板构成的熔池内，并随铸轧辊的旋转轧出厚度为1-6mm薄带钢的一种工艺，其工艺的特点是液态金属在结晶凝固的同时承受压力加工和塑性变形，在极短的时间内完成从液态金属到固态薄带的全部过程。薄带钢铸轧工艺流程一直以来被定位于一种具有短流程优势，能获得同传统热轧板尺寸、板形、性能相当的替代产品并能节能降耗、减少生产成本的生产技术。大量研究表明，钢水的凝固速度要比常规板坯铸造中的高几个数量级，凝固组织得到明显细化，过饱和固溶度大大提高，成分偏析得到明显抑制，可以实现组织-织构-析出-性能的一体化控制。 双辊铸轧技术在生产难变形合金钢、耐大气腐蚀钢、高速钢、铁素体不锈钢、硅钢、高强高导铜合金等特殊性能材料上日益表现出某些常规生产工艺无法比拟的优势。双辊薄带连铸这一优势也决定了薄带铸轧技术产业化应该定位在生产高附加值、小批量、常规生产工艺无法驾驭的材料，高品质硅钢正是其中之一。因此，在产品开发上走出适合薄带连铸技术之路，是薄带铸轧技术走向产业化的基点。作为一种短流程、低能耗、投资省、成本低和绿色环保的新一代特殊钢生产工艺流程，投资降低80％，能耗降低7/8，CO2排放减少80％，吨钢成本减少40％。其亚快速凝固优势，可在开发具有高强度、长使用寿命钢材和功能材料（如硅钢、高强钢、高强高导铜合金等）中得到重要的应用。相关技术作为国家钢铁行业十二五规划、高品质特殊钢科技发展“十二五”专项规划、中国钢铁工业“十三五”重点技术发展方向等政府政策及行业规划文件中明确规定需要大力支持和突破的前沿和关键技术，符合我国钢铁产业科技发展的“节能、高效、绿色环保、循环经济发展”的总体战略目标，对先进钢铁材料的开发生产、突破传统硅钢生产流程弊端和我国钢铁企业的转型发展具有划时代的重要意义。

聚丙烯因其分子极性小，结晶化程度，且制品有诸如耐热性、高温度、化学惰性和低成本的特点而广泛用作生活制品、农膜、包装材料、汽车部件等。但由于聚丙烯非极化，与其它材料的附着力低，与极性聚合物合成材料的相容性，使其应用范围受到了一定的限制，特别是用作汽车部件时，涂装困难，致使目前我国轿车保险杠的涂装问题一直未能解决。 将聚丙烯（PP）进行化学改性和物理改性，改进其与一般材料如：金属、木材、皮革、玻璃、纸张等的粘附性及其它合成材料的相容性、则PP的应用范围大大提高。为此，改性作了大量的研究工作。普通采用的改性方法是：在引发剂存在下，将不饱和羧酸或酸酐等极性基团接枝到PP分子骨架上，使其具有一定特殊性能。 经改性后的聚丙烯具有多种用途： （1）提高工程塑料的耐冲击性能。用PP-g-MA作相容剂，得到塑料共混物的冲击强度提高2~3倍。可作耐冲击壳体材料。Dexfer塑料公司生产的Dexpro合金，就是聚酰胺和聚丙烯在相溶剂存在下的合金，并商品化。 （2）用作热塑性粉末涂料，用于金属底材料表面，起到防腐和抵抗化学药品的作用。日本Nozagl-GIZ牌号就是改性聚丙烯—尼龙的合金材料，具有较高的耐化学药品性和耐油性，特别是耐氯化钾性。 （3）提高聚丙烯和填料的粘合性，PP广泛用于物体包装材料，加入填料可提出高包装材料的结构完整性。而PP-g-MA的加入使得填料和PP的相容性提出高，能改进整体的热稳定性和局部升温抗热能力。 （4）PP-g-MA也应用于自由基活性废料的固化。除此以外，PP-g-MA还可用于提高PP纤维的可染色性的塑料制品的可装饰，制造可蒸煮的包装材料等。

一种氯甲基超高交联聚苯乙烯树脂的合成方法 项目介绍：该项目提供一种表面积较大和化学结构较均匀的超高交联聚苯乙烯吸附树脂合成方法；同时提供一种工艺方法简单，反应物和反应产物毒性更小，对人和环境都更友好的氯甲基聚苯乙烯树脂的合成方法。该项目已获得2项发明专利。该项目产品的结构均匀、使用寿命长，且氯甲基化反应过程避免使用氯甲醚，无废气废液产生，绿色环保，同时可推动功能树脂材料的广泛应用。

分子筛回收液中模板剂应用的分析技术 项目介绍：该项目对ZHP分子筛赶胺水和母液进行氧化钠、氧化铝、正丁胺等组分准确定量的分析，排除相互干扰及挥发性的影响，建立赶胺水中的正丁胺浓度技术，具有快速和分析偏差小的优势。该项目获得2013年中国石化催化剂有限公司科技成果三等奖。

Thiotert（研究代号命名YLS004）是浙江大学药学院余露山教授研究开发的抗肿瘤新药，研究表明，其同时具有硫氧还蛋白-1（Trx-1）、端粒酶和抗代谢抗肿瘤机制等多靶点协同增效作用。体内外研究结果表明，Thiotert对结直肠癌、黑色素瘤和白血病等具有显著的疗效，与多种临床一线用药相比在药效和毒性方面表现出明显的优势。该新药已获得专利授权（ZL201811003442.6），并获得国内同行专家的高度评价，获得浙江省重点研发计划专项（2020C03045）和中国药学会-以岭生物医药创新基金（2020年）的资助。目前，该候选新药正在洽谈融资拟进行临床前申报研究。 以下是Thiotert针对硫氧还蛋白-1和端粒酶两个靶点的相关材料，其对白血病的研究还在进行中，结果未整理到该文件。 （一）国内外研究现状和发展趋势。 据2019年1月我国最新的癌症统计数据显示，2015年（统计数据晚3年）我国恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡233.8万人，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.9%。而2018年全球范围内有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。由于肿瘤的高度异质性，一些抗肿瘤药物只能对某种或是某类肿瘤有效，而且随着重复给药的进行又非常容易耐药。同时，许多肿瘤特别是耐药性肿瘤常需要两种或多种化疗药物联合用药后才能被有效抑制。这说明，这些肿瘤需要从多个靶点同时给药才能起到良好的抑制疗效。因此，针对双/多靶点协同的抗肿瘤药物设计是抗癌新药研发的热点。   1. 硫氧还蛋白-1及抗癌药物研究 硫氧还蛋白-1（Thioredoxin-1，Trx-1）是一种促进肿瘤生长，抑制细胞凋亡，能上调低氧诱导因子HNF-1α和血管内皮生长因子VEGF的低分子量的细胞氧化还原蛋白。在乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌，结直肠癌、胃癌和黑色素瘤等肿瘤病人的血液和癌组织中Trx-1的浓度都较正常人体中显著升高。Trx-1在肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性方面发挥着重要的作用，如Trx-1含量越高的成人T细胞白血病细胞对阿霉素的敏感性越低，多烯紫杉醇敏感的MCF-7乳腺癌细胞转染Trx-1基因后对多烯紫杉醇耐药，而敲低膀胱癌和前列腺癌细胞中Trx-1后显著增加它们对丝裂霉素C的敏感性等。因此，Trx-1靶点是抗肿瘤药物设计的热门靶点。 虽然目前临床上还没有针对该靶点的上市新药，但是已有多个候选新药正在临床研究中。比如，由北京大学研发的乙烷硒啉正在进行临床II期研究（登记号CTR20140581），其是通过抑制硫氧还蛋白还原酶进而抑制Trx-1水平，临床定位胃癌、肺癌和结肠癌。莫特沙芬钆也是一种针对该靶点的候选新药，目前正在进行临床III期，对脑癌具有显著的疗效。金诺芬是一种广泛用于治疗类风湿性关节炎的药物，但研究发现其可通过Trx-1靶点对多种肿瘤发挥显著疗效，目前美国同步开展了4个临床试验对金诺芬进行抗肿瘤药效的二次开发（临床登记号NCT01419691，NCT01737502，NCT017477798和NCT03456700）。 PX-12（1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚）也是一种能抑制Trx-1的新药分子，其分子中的二硫键是该药物分子与Trx-1发生反应的关键活性区域。-Cys-Gly-Pro-Cys-是Trx-1的保守催化位点，其主要通过Cys32和Cys35两个半胱氨酸残基发挥功能。Trx-1能将这两个半胱氨酸残基氧化成二硫醚，进而导致Trx-1失活，作用机制如下图所示。 临床前研究数据表明，PX-12对乳腺癌细胞MCF-7和胃肠道癌如结直肠癌细胞HT-29具有显著的抑制作用。I期临床试验数据显示，PX-12能剂量依赖性有效降低多种肿瘤病人循环血液中Trx-1和VEGF水平，并与肿瘤病人的生存期具有明显的相关性。按300 mg/m2/天的给药剂量连续三天静脉注射给与肿瘤病人志愿者，病人仅出现了1-2级的副作用，没有出现3和4级的副作用，报道的副作用为可逆性缺氧和肺炎。以上结果提示，PX-12不但具有显著的抑瘤效果，同时临床副作用很小，显示良好的抗肿瘤开发前景。 2. 端粒酶及抗癌药物研究 端粒位于真核线性染色体末端，其作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。由于“末端复制问题”、氧化损伤和其他复制相关的末端处理事件，端粒在正常体细胞每轮DNA复制中会逐渐缩短。端粒酶通过在细胞中的线性染色体末端添加六聚体端粒DNA（TTAGGG）重复来减少端粒缩短。因而，在端粒酶阴性的细胞中，因为端粒缩短，细胞会进行复制性衰老，但在端粒酶阳性的细胞中，细胞会永生化，有可能发展为癌症。除了生殖细胞，干细胞，激活的淋巴细胞外，大多数正常的人体细胞不具有端粒酶活性，但在约85％至90％的原发性人类癌症中几乎普遍检测到它。因此，通过抑制端粒酶活性就能抑制肿瘤的无限繁殖，许多的研究致力于寻找有效的端粒酶抑制剂。 国内外针对端粒酶抑制剂的研究主要包括4个方面：抑制端粒酶活性，抑制端粒酶的疫苗，抑制端粒酶的病毒，以及破坏端粒完整性。目前，虽然还没有针对端粒酶的上市药物，但是已有多个候选药物正在进行临床前研究和临床各期试验，分别是GRN163L，GV1001，GRNVAC1，G-quadruplex ligands和TERT promoter-driven oncolytic virus等。然而，这些候选药物都是大分子化合物。 学术期刊Cancer Discovery（IF 26.37）报道了一种有效的小分子端粒酶抑制剂6-硫代-2'-脱氧鸟苷（6-thio-2′-deoxyguanosine，6-thio-dG），它可被端粒酶识别，并被整合到从头合成的端粒中，导致端粒功能障碍，抑制肿瘤增殖（Cancer Discov, 2015, 5: 82-95）。这是至今为止报道的唯一一个小分子端粒酶抑制剂。据最新的Clarivate Analytics新药研发进度网站查询，预计6-thio-dG将在2019年第3季度进入临床I期试验阶段。已有的临床前研究结果表明，6-thio-dG对I/O-、BRAF-、EGFR靶向治疗难治性肿瘤具有广泛的抑制作用，尤其对结直肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤具有明显的疗效。特别是，在靶向分子疗法中6-thio-dG能透过小鼠血脑屏障，选择性杀死不可治愈类型儿童脑癌，包括固有桥脑胶质瘤，高级胶质瘤和高危髓母细胞瘤，表现出非常好的效果。 综上所述， Trx-1和端粒酶在大多数肿瘤中的表达都显著提高，因此针对这两个靶点的抗癌药物可能具有广谱抗癌作用。由于肿瘤的异质性，多靶点联合用药对大部分肿瘤特别是耐药性肿瘤常表现明显的效果，是临床化疗的主流方案。为此，我们提出了这样一个假设，能否将这两种治疗靶点设计在同一个化合物上，让它同时具有Trx-1和端粒酶抑制作用，从而达到协同抑制肿瘤的效果呢？依据这一个思路，我们前期对PX-12和6-thio-dG母核进行了结构修饰，获得的新化合物对结直肠癌和黑色素瘤具有显著的抑制作用，且经评估成药性好，具有良好的开发前景。   （二）项目主要研究开发内容、关键技术及主要创新点。 1.研究成果和研发内容 1.1.已有研究成果 按照上述研究思路，我们设计了4个目标化合物，结构如下：   对这些化合物初步的性状研究发现，它们为乳白色粉末，对光较为稳定。具有良好的溶解度，其中YLS004在水溶液中的溶解度远大于10 mg/mL，适合做成粉针剂。 体外机制实验结果表明，这4个化合物都保留了较好的Trx-1活性抑制作用，其中YLS004的抑制作用与PX-12相当，结果见表1。同时，YLS002和YLS004保留了与6-Thio-dG的端粒酶逆转录酶（TERT）抑制作用以及对DNA和端粒的损伤作用，作用略强于对照化合物，见图1。以上结果表明，我们设计的化合物同时保留了Trx-1活性抑制和端粒酶抑制作用，与预期结果一致。 表1.  2-脱氧鸟苷类衍生物的Trx-1活性抑制作用 化合物 YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈滨 IC50（μM） 31.71 9.78 47.73 4.26 >100 2.50 >100   图1. YLS002和YLS004对端粒酶逆转录酶（TERT）的抑制以及对DNA和端粒的损伤作用。图A和B为在人结肠癌细胞HCT116和黑色素瘤细胞A375上YLS002和YLS004对TERT的抑制作用；图C为对DNA和端粒的损伤作用。 以6-thio-dG、PX-12和上市结构类似抗癌药物克拉屈滨（Cladribine）作为阳性对照药，受试化合物对人结肠癌细胞HCT116、SW620、HT29和人恶性黑色素瘤细胞A375都具有显著的抑制作用，特别是YLS004其抑制作用都优于阳性对照药物，而对正常结肠上皮细胞未表现抑制作用，结果见表2。而且，YLS004对HCT116和A375细胞的IC50值明显低于6-Thio-dG+PX-12合用组，见图2。该结果表明，YLS004体现了Trx-1和端粒酶抑制的显著抑瘤协同作用。 表2.  2-脱氧鸟苷类衍生物的肿瘤细胞生长抑制作用 化合物 IC50（μM） YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈滨 NCM460 正常结肠上皮细胞 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 HCT116 人结肠癌细胞 1.27 2.66 21.82 1.09 17.50 34.54 28.45 SW620 人结肠癌细胞 0.21 1.71 5.43 0.11 >100 1.68 >100 HT29 人结肠癌细胞 4.55 3.02 7.37 4.24 3.04 3.37 9.44 A375 人恶性黑素瘤细胞 0.60 0.52 3.06 0.37 0.40 2.98 / BGC 胃腺癌细胞 6.09 / / 11.70 >100 / / K562 白血病细胞 9.885 10.134 28.732 15.732 23.342 21.657 7.863 HepG2 肝癌细胞 10~50 <10 10~50 <10 <10 10~50 / A549 肺癌细胞 30.8 13.52 35.79 31.12 33.59 7.43 / MCF7 乳腺癌细胞 / 15.56 / 41.31 >100 >100 >100 Bcap37 乳腺癌细胞 18.24 21.04 35.12 22.77 >100 >100 >100 注：/，表示未进行该组实验。   图2. YLS004与6-Thio-dG+PX-12合用组分别对HCT116和A375细胞的抑制作用。 体内HCT116裸鼠荷瘤实验表明，当给药剂量以相同摩尔数给药时，与其他3个受试化合物相比，YLS004具有更好的肿瘤抑制作用，而且显著优于6-thio-dG和PX-12，见图3。血液生化指标显示，该剂量下各组都未见明显的毒性（见工作基础4，表3）。以上体内外的研究结果表明，YLS004的分子设计保留了Trx-1和端粒酶抑制作用，药效上显示了显著的双靶点协同抑瘤作用。 图3.  HCT116细胞荷瘤鼠模型给药过程中各组裸鼠体重和肿瘤体积的变化 此外，我们采用人恶性黑色素瘤细胞A375荷瘤鼠模型进一步研究了YLS004对人恶性黑色素瘤的抑制作用。该实验以人恶性黑色素瘤的临床一线用药达卡巴嗪（Dacarbazine，DITC）为阳性对照药物（其给药剂量为20.40 mg/kg，相当于10 mg/kg YLS004给药剂量摩尔数的4倍），同时设置了6-thio-dG + PX-12联合用药组（给药剂量与10 mg/kg YLS004等摩尔剂量）。结果发现，按摩尔数计算，YLS004给药剂量为阳性对照药DITC给药剂量的四分之一时，其抑瘤作用都显著高于DITC，而且其抑瘤作用也显著高于同摩尔给药剂量下6-thio-dG和PX-12联合用药组（见图4）。该结果表明，YLS004的抑制人恶性黑色素瘤活性要显著高于临床一线用药DITC，而且从大鼠体重来看，虽然给药初期YLS004组体重下降较快，但是给药6天后体重开始逐渐升高，到给药13天后，体重明显超过DITC组、6-thio-dG和PX-12联合用药组，表明连续给药后机体能快速逆转该毒性。此外，从与6-thio-dG和PX-12联合用药组的抑瘤作用和体重变化相比，YLS004比联合用药组抑瘤作用显著增加，而且毒性更低。在ICR小鼠上以25 mg/kg/天的给药剂量连续给药5天后，仅在造血系统和脾脏发现了轻微的毒性（见工作基础7）。以上结果说明，YLS004的对人恶性黑色素瘤的抑瘤作用和毒性都显著优于6-thio-dG+PX-12两种药物的同摩尔剂量物理组合以及临床一线用药DITC（4倍摩尔剂量），同样体现了双靶点的显著协同抑瘤作用。 图4. YLS004对A375细胞荷瘤鼠模型给药过程中各组裸鼠体重和肿瘤体积的变化 Trx-1和端粒酶在多种肿瘤细胞中都高表达，它们对肿瘤的发生和发展都起着重要的促进作用。本项目设计的目标分子将Trx-1抑制剂和端粒酶抑制剂的共能基团巧妙的设计在一起，获得了同时具有Trx-1抑制和端粒酶抑制作用的全新小分子化合物YLS004，体内外实验结果都表明其对结直肠癌和恶性黑色素瘤有非常显著的抑制作用，且毒性低。大鼠体内的药代动力学研究数据表明，大鼠静脉注射YLS004后其在大鼠体内能生成代谢物6-thio-dG，请见工作基础6。因此，YLS004的体内药代动力学过程和药效作用都符合我们对该类分子设计的思路，如下图所示。相关研究成果已经申请国家发明专利（专利名称：6-双硫取代-2’-脱氧鸟苷类化合物及其制备方法和应用，专利申请号201811003442.6）。     据2019年1月发布的癌症报告，我国2015年（统计报告晚3年）结直肠癌的发病人数是38.7万人，死亡人数为21.5万人。我国是全球胃肠道癌症的高发区，近几年结直肠癌的发病人数据估算已经远超该数值。目前临床上结直肠癌的常用治疗方案是5-FU联合奥沙利铂或伊立替康，但效果都不佳，特别是对中晚期病人。因此，结直肠癌新药的市场前景非常好。恶性黑色素瘤虽然临床上发病率较低，但转移性恶性黑色素瘤目前临床上没有好的治疗手段，一线用药达卡巴嗪疗效有限且毒副作用大。因此，开发疗效好、毒副作用低的结直肠癌和黑色素瘤治疗药物非常必要，同时也具有广阔的市场前景。   1.2.研发内容 本项目在前期部分成药性评价基础上，将按照新药临床前研究指导原则，对候选化合物YLS004开展系统的药学、药效学、安全性评价、药代动力学研究，内容如下： （1）药学研究：利用正交试验优化YLS004的合成工艺，确定工艺参数，确定中试工艺研究；开展质量研究，制定药物质量标准，并开展化合物的稳定性研究；完善YLS004的制剂处方、工艺优化、确定制剂生产工艺参数，进行制剂质量标准研究。 （2）作用机制和药效学研究：采用重组酶、稳定高表达细胞系、基因Knockdown和化学抑制剂等技术开展Trx-1和端粒酶双靶点抑制研究，进一步明确作用机制；按照抗肿瘤新药药效学研究规范，以5-FU/奥沙利铂和达卡巴嗪等为阳性药物，以结直肠癌细胞和黑色素瘤细胞（包括耐药株）体外模型以及荷瘤鼠模型和PDX模型，系统研究YLS004对结直肠癌和黑色素瘤的抑瘤效果，获得剂量-药效关系。 （3）药代动力学研究：考察YLS004的代谢稳定性以及在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄等PK特性，考察其对细胞色素P450酶和药物转运体的影响从而评估可能的药物相互作用。 （4）一般药理学研究：考察在有效剂量下，YLS004对动物的神经系统、心血管系统、呼吸系统等的作用。 （5）安全性评价研究：完成急性毒性实验（大鼠和犬）、长期毒性试验（6，12个月，大鼠和犬）、溶血性、局部刺激性、过敏性试验等，评价YLS004可能的毒性；进行毒代动力学研究。   2.关键技术： （1）目标化合物的高效合成技术——针对二硫键基团发展YLS004的绿色高效合成技术，简化合成工艺，使用廉价、满足新药申报要求的原料，提高合成总收率、减少污染排放，满足新药申报要求。 （2）硫氧还蛋白和端粒酶抑制机制和药效评价技术——构建重组酶、稳定高表达细胞系、基因Knockdown等模型研究YLS004对硫氧还蛋白和端粒酶双靶点抑制的协同作用机制，评价量效关系。   3. 主要创新点 （1）该项目通过巧妙的分子设计，使得Trx-1和端粒酶两个热门抗癌药效靶点在一个分子上同时实现抑制，在细胞和动物模型上获得了对结直肠癌、恶性黑色素瘤等肿瘤效果显著的目标化合物YLS004，其药效明显优于而毒性明显低于在研的Trx-1抑制剂、6-thio-dG以及临床一线用药。 （2）YLS004具有全新分子结构，已申报国家发明专利（6-双硫取代-2’-脱氧鸟苷类化合物及其制备方法和应用，专利申请号201811003442.6）和PCT（美国）专利，具有完全自主知识产权。