【发 明 人】丁安伟；张丽；丁婕【摘要】本发明公开了一种荆芥挥发油及其制剂的制备方法和药效学作用。以荆芥穗为原料，加水，蒸馏，分离得含水荆芥挥发油，冰冻后，去冰除水，即得荆芥挥发油，再以荆芥挥发油为活性物质加入不同剂型的辅料，可制成各种剂型，为胶囊剂(硬胶囊剂、软胶囊剂)、喷雾剂。荆芥挥发油及其制剂—金感胶囊、清菲软胶囊均具有较好的抗炎、解热、发汗抗菌和抗病毒作用，且具有使用剂量小的优点。

常规治疗肿瘤的方式有手术切除、化学治疗、放射治疗及生物治疗等，然而这几种疗法并非对所有肿瘤都适宜。手术治疗在这些肿瘤中明显受到限制。对大多数中晚期恶性肿瘤患者急待寻求新的有效的非手术治疗手段。常规放射性治疗由于辐射面积较大、放射性射线剂量大和贯穿人体，对人体的正常组织结构损伤很大。核素微球和核素粒子是代表肿瘤治疗和介入放射治疗领域的新一代的药物。与常规外照射治疗相比，目前核素微球和核素粒子治疗恶性肿瘤是最先进也是最常用放射治疗方法之一。 1)核素微球 近年来正在研究的核素微球包括钇-90玻璃(树胶)微球、铼-188玻璃微球、磷-32玻璃微球和钬-160玻璃微球。其中钇-90微球正被医学界迅速接受并成为肝脏原发和继发恶性肿瘤的重要治疗手段。1999年该药物已被美国和加拿大正式批准,成为该肿瘤的治疗方式。碘-125粒子是一种核素粒子，它是在CT和超声引导下植入，将发出低能量γ射线的碘125粒子直接植入肿瘤组织内，对肿瘤组织进行持续性的、最大程度的毁灭性杀伤。 2)核素粒子 碘-125粒子优势明显：内照射射线剂量小，作用时间更长，治疗定位更准确，对肿瘤局部作用均匀，辐射半径小，对周围正常组织损伤极小，是一种非常好的局部治疗措施。和化疗配合，治疗肿瘤的效果更加明显。 该技术对肿瘤的局部治疗可以达到或接近手术和其他毁损病灶疗法的效果。对于某些经手术后，出现复发或者局部转移的肿瘤，碘-125粒子植入具有明显优势。此外，如作为常规放射治疗的补充和协同治疗的手段，会取得更好的治疗效果。 碘-125粒子植入并非只是治疗肿瘤的辅助方式，而是治疗肿瘤的主要手段，而且对某些肿瘤可以作为优先选择的治疗方法。 对于一些对常规放、化疗不敏感的肿瘤，碘-125粒子植入是一项重要的治疗措施。如前列腺癌，过去常用手术切除、放疗和化疗综合治疗，其效果并不理想。而直接植入碘125粒子抑制肿瘤生长，避免了手术，能达到与常规治疗一样或更好的效果，并且保留了它的生理功能。另外，对于不愿行根治性手术以及一些无法手术的子宫颈癌、鼻咽癌患者，碘-125粒子的效果也非常明显。 此外，对于已发生转移的肿瘤患者，选用碘-125粒子植入治疗，可达到有效控制转移灶生长、保持器官功能、减轻疼痛的目的；由于身体状况、肿瘤位置等因素影响，无法用手术切除的肿瘤，也可选用植入碘-125粒子治疗。 3）利卡汀 利卡汀为水针剂，主要成分是碘125标记的美昔单抗。依靠美昔单抗与肝癌细胞表面表达的CD147抗原结合，再由碘125发挥局部放疗作用。该药I、II、III期临床试验均在华西医院完成。证实能够延长肝癌患者生存率。 2、项目技术背景 由于多数用于治疗的核素对人体的骨髓等多种组织具有严重的毒、副作用，目前世界上近距离放射治疗均采用金属或玻璃为载体以尽量减少释放带来的全身副作用。但金属和玻璃等,具有体内难以降解、技术操作复杂、分布性差、价格昂贵等缺点。本研究将采用可降解的蛋白质明胶微球作为碘核素的载体。明胶是胶原蛋白部分水解的产物，具有生物相容性好、可以生物降解、可和多种核素和药物稳定结合等优点。 碘131和碘-125是多年临床治疗恶性肿瘤的常用核素，其治疗效果稳定。碘核素的最大优越性是毒副作用较轻，碘在体内主要被甲状腺组织吸收，其他组织绝少停留。不同粒径的碘-125蛋白核素微球通过血管介入和局部植入可在肿瘤局部进行近距离放射治疗。例如：直径50-70μm的微球经介入途径给药后主要停留在小动脉和肿瘤血管中。可用作放射栓塞剂和化疗栓塞剂，治疗血管丰富的实体肿瘤，如肝癌、肾癌、子宫肿瘤等；直径10-20μm的微球可通过瘤体注射的方法较均匀地分布在肿瘤组织间。可以对各种实体瘤进行瘤体植入近距离放疗和局部化疗，可用于乳腺癌，甲状腺癌,胰腺癌，胃肠实体瘤等。 项目组长曾于1990年作为副组长在国家自然科学基金的资助下完成结合碘131和化疗药物的明胶微球肝动脉注射治疗晚期肝癌的基础和临床研究。此次研究将在以前的工作基础上，结合国内外的最新发展趋势，改进并研制新的核素蛋白质微球。该项目作为上述课题的延续，目的是继续完善该药品的临床前研究，继以实现产业化。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)能够有效抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，促进组蛋白 及非组蛋白的乙酰化修饰，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞分化和凋亡。自20世纪90 年代以来，已有多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂被开发，并在临床上得到应用。其中，伏立诺 他(Vorinostat)，是Merck 公司开发的世界上第一个抑制HDAC的新型抗癌药物，该药于2006年 10月6日获得美国FDA批准上市，是首个获批的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，临床用于其它药物无 效、恶化或病情反复的转移性皮肤T淋巴细胞瘤。 候选药物HLY-0019是本项目组采用临床导向性药物设计策略 (Clinic-directed drug design) 和拼合原理，将异羟肟酸类HDACi和短链脂肪酸类HDACi拼合，而得到的异羟肟酸的二元 羧酸衍生物。与母体药物伏立诺他相比，具有更高的安全性、生物利用度和细胞渗透性。 HLY-0019具有良好的成药性。对HCT116、Hela、A549和MCF7具有明显抑制活性，IC50分 别为3.98μM，0.92μΜ，2.11μΜ和1.22μΜ，高于阳性对照药伏立诺他 (IC50分别为13.6μM， 2.12μΜ，5.51μΜ和7.94μΜ) 。HLY-0019的LD50为2350mg/kg,其急性毒性略小于伏立诺他(LD50 为2000mg/kg) 。

相关专利提出了一种新型左心耳封堵器。用于封堵左心耳时，减少血栓形成。

以肿瘤表面特异性表达的抗原和内肽酶为双重靶标，构建了双重酶敏感的抗体靶向递药体系，实现了 siRNA 的高效靶向递送及定点释放，可应用于药物制剂与临床药学及重大疾病治疗等相关领域。

头孢尼西药物是目前普遍适用于抗感染的一线药物，适用于敏感菌引起的下呼吸道感染、尿路感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染等，也用于手术预防感染。在外科手术前单剂量注射1g 头孢尼西，可以减少由于手术过程中污染或潜在的污染而导致的术后感染发生率。在剖腹产手术中使用头孢尼西（剪断脐带后）可以减少某些术后感染发生率。该药应用广泛，市场需求量大。北京化工大学开发了头孢尼西药物的合成新工艺，希望和企业合作进行工业化开发。产品质量可以达到相应国家标准。应用在医药领域和头孢类药物生产企业。市场前景广阔。适合中型企业投资，主要设备为反应和分离设备，总投资额100万左右。合作方式可采用技术开发。 头孢尼西为第二代广谱、长效的头孢类抗生素,通过抑制细菌细胞壁合成产生抗菌活性。对革兰氏阳性和阴性菌以及一些厌氧菌均有抗菌作用,对大多数B-内酰胺酶稳定。本技术对7-ACA为原料的两条合成路线进行了比较,发现对7-ACA的3-位修饰比较适合工业化应用。本技术通过对诸多缩合剂进行比较，然后对7-ACA的7-为位进行酰化反应,之后再经过酸性水解,盐析,与N,N-二环己亚乙基胺成盐,再经过强酸性阳离子交换树脂交换,最后与甲醇钠反应生成目标产品头孢尼西钠。产品总的收率为53%。经HPLC检测产品纯度可以达到99%.符合工业化生产的要求。并且最终产品也经过核磁共振氢谱检验正确。以亚硫酸氢钠、甲醛、氨水为起始原料,经过缩合,环化等一系列步骤制得头孢尼西的中间体1-磺酸甲基-5-巯基四唑双钠盐(又名1-磺甲基四氮唑-5-硫醇双钠盐)；产品颜色很好,收率达到30%左右。

相关专利提出了一种新型左心耳封堵器。用于封堵左心耳时，减少血栓形成。应用范围:该指引导管提出一种新型的左心耳封堵器。目前的封堵器需要药物辅助避免血栓风险，对于不能服药的患者会增加出血的风险。新型的封堵器表面附着有抗血栓形成的药物，或许可以减少抗栓药物的使用，同时减少血栓和出血事件。效益分析:本实用新型的目的在于提供一种新型的左心耳封堵器。目前的左心耳封堵器的作用只是封堵左心耳，但是不能预防局部形成血栓。该新型封堵器利用纳米技术将抑制血栓的药物附着于封堵器表面，减少了血栓形成。

复方凝乳酶胶囊被广泛用于治疗小儿消化不良、吐奶等消化道疾病，这类药物几乎无副作用，但是复方凝乳酶胶囊存在着蛋白水解谱窄、疗效慢，适应症少的缺点。前期，本课题组在青藏高原发现了一种新型的、对α酪蛋白、β酪蛋白、γ酪蛋白都具有较强水解活性的凝乳酶YS-1，该凝乳酶在物化特性上与传统复方凝乳酶胶囊中的小牛皱胃凝乳酶较为类似，但蛋白水解谱广，可用于替换小牛皱胃凝乳酶，提高传统复方凝乳酶胶囊功效、扩大其适应症，尤其在婴儿促消化、止吐奶方面有独特优势。该项目为自己独创，已申报核心专利，具有自主知识产权。目前

本发明涉及一种适合于天然药物超声连续提取浓缩装臵，可以广 泛应用于制药行业，同时还可以应用于食品加工、化工分离等行业， 实现连续提取、连续浓缩的高效生产过程。本装臵即可适用于单次提 取、浓缩过程，又可适用于多次提取、浓缩过程。可实现在溶剂完全 回收的情况下对药物的多次提取，节省步骤及溶剂，具有很强的环保 特性。通过在不锈钢反应釜外增加超声波振子，利用超声波的空化效 应，增加天然药物有效成份向溶剂中转移的速度，使有效成份的浸取 效率大幅提高，真空技术在浓缩阶段的应用使得浓缩更加充分，通过 两种技术的有