FTO对人体发育至关重要，FTO酶活功能的紊乱会影响发育和多种疾病的发生，包括肥胖和癌症等。N6-甲基腺嘌呤（m6A）作为mRNA上含量最为丰富的甲基化修饰，是首个被报道的FTO去甲基酶活生理底物。之后陆续报道FTO生理底物还包括mRNA上5’帽端后的N6，2'-O-二甲基化腺嘌呤（cap m6Am），snRNA的m6A和m6Am，tRNA的N1-甲基腺嘌呤（m1A），除此之外还有体外活性底物单链DNA上的N6-甲基脱氧腺嘌呤（6mA）和N3-甲基胸腺嘧啶（3mT）与单链RNA上的N3-甲基尿嘧啶（m3U）。FTO如何识别众多的核酸修饰碱基，是否有催化选择性，如何结合多种RNA，FTO为什么对cap m6Am的活性高于单链RNA上的m6A，及FTO为什么对单链RNA或DNA上的m1A没有活性却对tRNA或茎环结构上的m1A有活性？回答这些FTO的酶催化分子机制有待于蛋白-核酸复合物晶体结构的解析。然而FTO蛋白与核酸底物结合力太弱，致使获得FTO蛋白-核酸复合物晶体结构一直是该领域的挑战和难点。

诺拉曲塞属胸苷酸合成酶抑制剂。胸苷酸合成酶因为体内胸苷酸前体唯一再生源，故在DNA复制和细胞生长过程中起着关键作用，是已知抗肿瘤药物的重要有效靶的之一。是目前唯一一个处于III期临床研究阶段、因而最有希望首先获得批准的肝癌治疗药物。现Eximias制药公司正在世界范围内全力积极开发诺拉曲塞，其中用于治疗结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌和头颈部肿瘤研

本发明提供一种制备 N-甲基乌洛托品盐的方法，将乌洛托品和质子酸生成的质子化乌洛托品盐在适 宜条件下直接转化成 N-甲基乌洛托品盐。其原理为:乌洛托品质子化后生成含 N-H 键的叔胺阳离子; 阳离子的生成使与质子化氮原子相连的乌洛托品骨架上的亚甲基活化，继之在适宜条件下发生断链、转 移和插入 N+-H 键的反应，最终生成 N-甲基乌洛托品阳离子，在这种亚甲基转移反应中，阴离子一般不 参与反应。该制备方法不用其它甲基化试剂，涉及化学

甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA) 又称甲基丙烯酸环氧丙酯,是无色透明的液体,密度11074 ,折光率 114480 ,沸点189 ℃, 熔点- 50 ℃, 闪点84 ℃, 色相 (APHA) < 75 ,不溶于水,易溶于有机溶剂,对皮肤和粘膜有刺激性,几乎无毒。由于GMA 分子内既含有碳碳双键,又含有环氧基,具有很高的反应活性,可广泛应用于医药、感光材料,有机合成及聚合物改性等众多领域,所得的产品有优良的防紫外、耐水和耐热等特点,是一种重要的精细化工原料。本项目采取环氧氯丙烷与甲基丙烯酸钠在特定催化剂作用下反应，高收率制备甲基丙烯酸缩水甘油酯。主要原料： 甲基丙烯酸、环氧氯丙烷、碱、催化剂主要设备：普通反应釜及相关的减压蒸馏配套设备小试技术，可技术转移及合作中试开发联系人： 河北工业大学化工学院 王家喜 13389075337

(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多种血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)普利药物，如贝 那普利、西拉普利等，该类药物用于治疗高血压。在抗高血压药物市场中，ACEI与非肽类血 管紧张素II (AngII)受体抑制剂、钙通道拮抗剂(CCB)形成了三足鼎立的市场格局。该类药物 2009年的世界销售为52亿美元，国内市场约30亿元人民币，国内外对普利原料药需求旺盛，价 格稳定，尤其是贝那普利等紧俏产品，主要依赖进口，国内外前景乐观。目前，我国在卡托普 利、依那普利、赖诺普利、雷米普利、喹那普利、贝那普利和福辛普利等8个普利药物实现了 产业化。传统的生产(R)-HPBE的方法为化学法，存在催化剂较昂贵且污染环境、产物光学活 性低、对设备压力要求高等缺点，本项目采用的生物法，绿色无污染，催化剂成本低，产物光 学活性高，操作简单，条件温和，具有很好的市场前景。 本项目开发了一种酶促不对称还原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制备多种普利类药物关键手性 中间体(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的生物技术。该技术易于放大，反应温和(30℃，pH 6.0)，产 品光学纯度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂贵的辅酶再生系统。项目的实施将节能减排 20-30%，生产成本降低20%以上，产品收率提高15%，显示了该项技术具有很好的工业应用前 景

(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多种血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)普利药物，如贝那普利、西拉普利等，该类药物用于治疗高血压。在抗高血压药物市场中，ACEI与非肽类血管紧张素II (AngII)受体抑制剂、钙通道拮抗剂(CCB)形成了三足鼎立的市场格局。该类药物2009年的世界销售为52亿美元，国内市场约30亿元人民币，国内外对普利原料药需求旺盛，价格稳定，尤其是贝那普利等紧俏产品，主要依赖进口，国内外前景乐观。目前，我国在卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利、喹那普利、贝那普利和福辛普利等8个普利药物实现了产业化。传统的生产(R)-HPBE的方法为化学法，存在催化剂较昂贵且污染环境、产物光学活性低、对设备压力要求高等缺点，本项目采用的生物法，绿色无污染，催化剂成本低，产物光学活性高，操作简单，条件温和，具有很好的市场前景。 本项目开发了一种酶促不对称还原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制备多种普利类药物关键手性中间体(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的生物技术。该技术易于放大，反应温和(30℃，pH 6.0)，产品光学纯度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂贵的辅酶再生系统。项目的实施将节能减排20-30%，生产成本降低20%以上，产品收率提高15%，显示了该项技术具有很好的工业应用前景。

组蛋白甲基转移酶（EZH2）因其功能异常导致肿瘤的发生发展而成为极具潜力的肿瘤治疗靶点。目前EZH2抑制剂仅抑制自身甲基转移酶活性，无力应对其非催化功能驱动的致癌活性。研发靶向EZH2的蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC)分子以及分子胶，以实现EZH2的致癌活性的完全阻断并克服当前双功能嵌合型蛋白降解药物成药性不佳的问题。 基于前期发现的EZH2降解剂的基础，通过进一步结构优化，发现具有良好EZH2 降解活性的PROTAC分子E7、E13和分子胶水ED6Y。其中E13是当前分子量最小的EZH2靶向的PROTAC降解分子，并展现了良好的成药性；ED6Y是机制新颖的EZH2单价降解剂。在神经母细胞瘤、前列腺癌以及急性髓系白血病等恶性肿瘤中，EZH2可通过非甲基转移酶活性，持续激活癌基因活性。E7、E13和ED6Y通过诱导EZH2蛋白降解实现完全抑制EZH2致癌活性，在临床前药效学研究中展现了优越的抗肿瘤效果，并可诱导肿瘤免疫原性。EZH2蛋白降解药物为EZH2依赖性肿瘤治疗方法提供了新的策略。 EZH2降解药物的市场前景广阔，以神经母细胞瘤为例，恶性程度高、疾病进展迅猛且治疗难度大，在儿童恶性肿瘤中约占8%至10%，死亡率15%。GD2单抗作为过去数十年唯一被批准上市的用于神经母细胞瘤的新药，共有三款产品获批上市，目前并没有小分子化学药物获批上市。本项成果的成功将为以神经母细胞瘤为代表的EZH2活化的肿瘤提供新颖的治疗策略，将带来良好的经济社会效益。

成果与项目的背景及主要用途： 间三氟甲基苯酚是间氨基三氟甲苯的主要衍生产品之一，它是合成酰氨类农 药除草剂“吡氟草胺”的关键中间体。另外，其嘧啶丙烯酸酯作为农药杀菌剂使用； 在医药领域，用于合成抗菌素重要中间体 3-芳基甲基头孢菌素衍生物，合成抗惊 蕨药物苯基苯氧乙基氨基磺酸酯，抗结核病药物 N、N-二苯基脲衍生物。 根据目前文献报道，间三氟甲基苯酚的合成方法有五种: 过氧化氢氧化法, 三氟甲基烷基化法,电解法,重氮化水解法,醚水解法等。其中重氮化水解法所使用 的原料便宜易得,反应条件温和, 产品的收率和纯度高。该法是目前工业上应用得 最广泛的方法。 技术原理与工艺流程简介： 由文献资料以及生产的可行性分析,通过间三氟甲基苯胺重氮化、再水解的工 艺是较好的可行工艺,但目前存在的缺点是得到间三氟甲基苯酚的收率较低。分 析原因主要有,一是在重氮化反应结束后,会有少量亚硝酸存在,在加热水解时,会 产生氧化反应,使焦油产生较多。二是在加热水解重氮盐时,重氮盐一次性都在反 应器内进行分解,分解时间长、副反应多、焦油也多。 针对上述问题，天津大学采用改进的重氮化水解耦合水蒸汽蒸馏工艺，制备 间三氟甲基苯酚，具体方案是,将间三氟甲基苯胺重氮化反应制得的重氮盐水溶 26天津大学科技成果选编 27 液滴加到含有尿素的水介质中加热水解,同时通入水蒸气蒸馏,使水解产生的间三 氟甲基苯酚马上被蒸馏出,减少分解副反应,减少焦油生成量。产品收率>90%，纯 度>99.5%，与目前已有工艺水平相比，收率提高 10%以上，纯度达到优级品标 准。 技术水平及专利与获奖情况： 已获得成熟的小试技术成果，已获得专利授权（ZL201010126241.2 ） 应用前景分析及效益预测： 间三氟甲基苯酚是具有广泛用途的精细有机中间体，本生产方法的反应时 间短、技术简单、操作条件温和；获得的目标产品纯度高，收率高；水解废水可 以回收利用；是生产间三氟甲基苯酚极具竞争性的技术，具有可观经济收益预期。 应用领域：精细化工领域（农药、药物和染料） 技术转化条件（包括：原料、设备、厂房面积的要求及投资规模）： 主要原料：间三氟甲基苯胺、尿素、硫酸、亚硝酸钠、二氯甲烷 主要设备：重氮化反应釜、硫酸高位槽、亚硝酸钠配制罐、重氮盐滴加罐、 水解罐、水蒸气发生器、蒸馏液接收罐、萃取罐、蒸馏釜等 厂房面积：150-200m2 投资规模：主要设备投资 100 万元 合作方式及条件：拟与企业联合进行中试及工业化生产。 

间三氟甲基苯酚是间氨基三氟甲苯的主要衍生产品之一，它是合成酰氨类农药除草剂“吡氟草胺”的关键中间体。另外，其嘧啶丙烯酸酯作为农药杀菌剂使用；在医药领域，用于合成抗菌素重要中间体3-芳基甲基头孢菌素衍生物，合成抗惊蕨药物苯基苯氧乙基氨基磺酸酯，抗结核病药物N、N-二苯基脲衍生物。根据目前文献报道，间三氟甲基苯酚的合成方法有五种: 过氧化氢氧化法,三氟甲基烷基化法,电解法,重氮化水解法,醚水解法等。其中重氮化水解法所使用的原料便宜易得,反应条件温和, 产品的收率和纯度高。该法是目前工业上应用得最广泛的方法。

本发明所述十二烷基氨甲基芦丁的微波合成方法：将芦丁、十二烷基胺和有机溶剂按照摩尔比为1:(1～3):(6～12)加入反应容器中并混合均匀形成混合液，用稀盐酸调节所述混合液的pH至4～5后放入微波炉中，在微波炉功率100～200w下反应5～12分钟，反应结束后在自然冷却条件下静置至固化，然后依次用正己烷、去离子水洗涤固化产物，再将洗涤后的固化产物通过色谱提纯，即得到十二烷基氨甲基芦丁。本发明方法能缩短反应时间，提高改性的效率和产率。