抗肿瘤分子靶向新药 BZG 和光热消融-化疗靶向治疗新模式的研究是以提高抗肿瘤效果，降低抗肿瘤药物毒副作用为研究目的，以抗肿瘤分子靶向新药的研发和现有化疗药物靶向治疗新模式的创新这两个关键问题为切入点进行系统研究。科研团队经多年攻关，利用计算机模拟、化学合成筛选得到具有全新化学结构的激酶抑制剂已完成其产业化合成路线的优化。本项目以靶向治疗为主导研究模式，集产学研于一体，提高了临床转化的可能性。

成果简介： 随着社会老龄化，高脂血症成为我国居民的高发病，调血脂药物也成为医药市场上增长最快的品种之一。目前国内调血脂药物均为仿制药，无核心知识产权，药品质量与原研药相比尚存差距，给人民群众的用药安全带来隐患。一类新药FC-19主要是抑制肠道胆固醇吸收，减少人体总胆固醇，能够预防心血管疾病的发生和发展。目前已完成了调血脂一类新药FC-19的合成工艺、体内

我国功能性便秘患者有将近 7000 万，且患病率明显呈增加趋势。 课题组研究发现，化合物 CP0119 是一种大环内酯类衍生物，可以选 择性地激动肠道肠肌细胞上的胶转蛋白（transgelin），使得 transgelin 与 actin 蛋白作用增强进而引起人肠平滑肌细胞收缩能力增加，从而 发挥促进肠道蠕动，改善便秘的效果。已开展的实验结果表明其具有 成药性价值，拟开发适应证为结肠慢传输性便秘。CP0119 的研发成功不仅将形成一种可长期服用，有效治疗功能性便秘的临床药物，而 且为功能性肠蠕动乏力靶向治疗提供了新的靶点。 本项目拟将该化合物开发成化学药品 1 类新药。涉及到药学研 究、药效学研究、安全性评价和药代动力学研究等。完成临床前研究 并提交 IND。 技术创新点和阶段性成果： 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖铝便秘模型上均具有很 好的促肠蠕动能力，药效优于阳性药西沙必利。 2、通过初步药效药代安全性研究，最终确定化合物 CP0119 可以通过 促进肠道肠肌细胞中 transgelin 与 actin 蛋白相互作用，从而促进肠平 滑肌细胞收缩，导致肠道蠕动增加，从根本上治疗与缓解便秘。 3、此化合物工艺稳定，重现性好，并且已经建立了 CP0119 体内外分 析检测方法，完成了基本的理化性质表征，研究显示稳定性良好，半 衰期合理，生物利用度较好。完成成药性评价。 市场应用前景： 与其他治疗功能性便秘的药物相比，CP0119 毒副作用小，治疗 效果强，开发成功后，国内易得，患者认同感更强。 目前国内治疗功能性便秘的药物主要有中药和西药两种，但据调 查患者满意度并不高，平均满意度只有 4.8 分，68%的患者在两年内 尝试过新的便秘药物。 以常用的中药为例，包括车前番泻颗粒、麻仁软胶囊等，此类药 物主要成分多为番泻叶与大黄，但据患者调研，老年患者服用番泻叶 后会出现头痛及频繁呕吐,血压剧升或剧降,严重者甚至休克；番泻叶 的泻下成分还可通过乳汁引起小儿腹泻，并且长期服用苦寒寒阴沉之 药，必致胃气先伤,继而五脏皆无生气，存在患者从一般的习惯性性便秘（可逆的、可治愈）变成顽固性便秘的现象。 市场内还存在一些增强胃肠肌运动的药物。如西沙比利、莫沙必 利、琥珀酸普芦卡必利片等，但西沙必利、莫沙必利和伊托必利对结 肠的促动力作用不大，对功能性肠蠕动乏力疗效欠佳，对胃肠选择性 不高，常多见胃肠道副作用以及心血管副作用，患者的满意度并不高。 而 CP0119 作为小分子化合物改构后得到的化合物，不含番泻叶， 同时不直接刺激肠粘膜。动物实验表明喂食 CP0119 后，排便量增加， 但为软便，没有水样便产生，患者服用后感受会更好，并且本药主要 通过促进肠道蠕动进行排便，非刺激性泻剂，对肠道刺激性小，药性 温和，代谢快，基本不存在患者变成顽固性便秘的风险。实验表明本 化合物主要激动肠组织，对胃基本无激动作用，不存在服用药物后出 现一系列呕吐恶心等胃部刺激症状的风险。 CP0119 主要分布在肠道，在胃组织中很少分布，因此对胃的刺 激性较小，特别对于体质较为虚弱的老年人与女性，后期开发为药物 时，患者更容易接受。同时在孕鼠和幼鼠给药实验中也可以证明， CP0119 不仅能够应用于成人，也可以应用于孕妇，儿童，安全性非 常好，适用人群广泛。 鉴于我国日益增长的便秘患者人群，CP0119 作为本土药物，具 有药效显著、安全性可靠、市场价格低等优势，必将迅速成为老百姓 认可的药物。该药物的开发不仅为功能性肠蠕动乏力的靶向治疗提供 了先导化合物，具有潜在的再开发价值，而且将降低患者用药费用， 对功能性便秘患者的根治与缓解治疗，及对整个医药卫生保障的减负 将具有非常重要的意义。 合作模式： 本项目预计需要 500-800 万完成临床前正式研究，临床费用需要5000万。课题组接受任何形式的合作，可临床前单独合作，转让等等。 已获得的知识产权： 申请号：201610901006.5 大环内酯衍生物及其用途 申请号：201610903152.1 一种大环内酯类衍生物、其制备方法及用途 申请号：201510061302.4 阿奇霉素和类似物作为治疗功能性肠蠕动乏 力药物的应用 申请号：201510212413.0 大环内酯类衍生物及其制备方法和用途

1）药学：CP0116 是以异土木香内脂为原料，经五步反应合成。 原料药纯度可达 99%以上且结构稳定，广泛适用于各种制剂类型； 2）药代动力学：CP0116 为缓释性前药，可在血浆 pH 值范围内 缓释活性成分，血浆半衰期约为 5.5 小时。口服吸收迅速，主要经肝， 肾代谢； 3）毒性：急毒试验显示，一次性对小鼠灌胃给药 CP0116（2g/kg）， 48 小时内无异常。长毒试验显示，连续 90 天对大鼠灌胃给药 CP0116 （300 mg/Kg）未观察到毒副作用； 4）药效学：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模 型组降低 18%，纤维化面积减少 25%；同剂量 CP0116 给药组小鼠 肺胶原含量较模型组降低 26%，纤维化面积减少 48%，药效结果优于吡非尼酮组。 技术创新点： 1）本项目组建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信号通路药物筛 选体系，通过筛选得到了候选药物分子－异土木香内脂衍生物 CP0116。这是首次发现该类化合物具有抗肺纤维化的作用； 2）项目组利用分子探针技术确定 CP0116 在肺纤维化过程中的 可能靶点为 PKM2； 3）候选药物分子的原料是异土木香内脂，本项目组通过优化提 取工艺，使其提取率提高到 8-10%。随后，通过半合成的手段修饰异 土木香内脂，改善该类分子水溶性差，半衰期短的成药性缺点，得到 结构新颖，水溶性的前药 CP0116，药代动力学预实验结果显示前药 可以在血浆条件下缓释活性成分。 市场应用前景： 目前，国际上治疗 IPF 仅有两个药物获批上市，分别是罗氏的吡 非尼酮和勃林格殷格翰的尼达尼布，但是仅有的两个上市药物在逆转 病情和延长患者生存期方面没有明显效果，而且价格昂贵，治疗费用 较高。因此寻找新的治疗靶点，开发针对 IPF 治疗疗效显著、毒副作 用小的新药具有重要的社会意义和科学意义。 合作方式： 合作开发或者转让。 本项目已获得国家重大新药创制专项 300 万元的经费支持。 已获得的知识产权： 异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用 （专利号：201610879558.0） 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610880824.1 ）

【项目来源】南京中医药大学科技创新风险基金项目。 【类    别】化药1类新药。 【剂    型】片剂。 【功能主治】缺血性脑中风、脑偏瘫、冠心病、脑血栓、脑出血、脑栓塞、微循环障碍等疾病。 【主要技术指标】 6-甲基灯盏乙素苷元作为灯盏乙素在体内的活性代谢产物，具有较强的抗凝血、抗血小板聚集、抗氧化以及抗脑缺血作用。其与灯盏乙素相比较，具有较好的溶解性、体内代谢稳定性等优点。 该项目已完成目标化合物6-甲基灯盏乙素苷元的合成工艺优化、药效学研究、在大鼠体内的药动学及稳定性试验。体外药效学研究表明，该化合物有显著的抗氧化活性、抗凝血和抗血小板聚集作用，体内药效学表明，该化合物对大鼠中的脑缺血再灌注模型和局灶性脑缺血再灌注模型具有治疗作用。质量稳定研究表明6-甲基灯盏乙素苷元性质稳定，半衰期较长。 【推广应用前景】云南省灯盏花野生资源丰富——产量占全国总产量的95%。现在，灯盏花药品已有了很高的知名度，其独特的药效已为医药界所称道。从灯盏花提取物开发出的系列产品已有：灯盏花素片、益脉康片、灯盏花冲剂等，这些产品的开发均处于国内领先地位。其中由云南生物谷灯盏花药业有限公司生产的灯盏生脉胶囊用于瘀阻脑络引起的胸痹心痛，中风后遗症，缺血性心脑血管疾病，其年销售额达1.49亿人民币，而该品抗中风活性由于灯盏乙素，预计将有广阔的市场需求。 【进展情况】已授权发明专利1项。

一、项目分类 重大科学前沿创新 二、成果简介 间质性肺疾病（ILD）是常见的呼吸系统疾病，特发性肺纤维化（IPF）是ILD中最常见也最为严重的疾病类型。IPF是一种进行性发展、致死性、病因及发病机制未明的间质性肺疾病。该疾病多发于老年人，患者从诊断建立到死亡的中位生存时间仅为2～3年，5年病死率为70%～80%。随着老龄化社会的进展与环境的持续恶化，IPF患病人群呈不断上升趋势。保守估计目前全球患病人数约5000万，我国患病人数约60万，年死亡病例达40000例。截止到2017年，国内外批准上市用于治疗IPF的药物仅有吡非尼酮和尼达尼布。这两种药物可以延缓肺功能下降速度，但是无法逆转病情进展、有效提高患者生存期，而且对一部分患者具有相当大的副作用，晚期常需要肺移植，医疗花费巨大。因此目前迫切需要开发更加安全可靠、疗效确切、价格合理的治疗特发性肺纤维化的新药。 项目研究基础 研发平台：依托南开大学药物化学生物学国家重点实验室-天津市首个肺纤维化药物研发平台，该平台拥有全套的药物研发所需的各种大型仪器和检测设备，标准的细胞间和动物房，硬件设施完善。 批件申报经验：项目组在国家重大专项十二五平台和肺纤维化药物研发平台支持下申报获批南开大学首个肺纤维化临床批件：多西环素治疗继发性肺纤维的临床批件（化药原1.6类），批件号为2017L01323。 IPF药物研发梯队级候选化合物：项目组已建立完善的肺纤维化药物细胞筛选体系和动物药效评估体系，拥有具有自主知识产权的多个天然产物衍生物化合物库，目前已筛选多达500个化合物，有一系列化合物显示出良好药效，且已申报相关专利。 项目优势 项目组发现TGF-β1信号通路在肺纤维化发病过程中起着重要的中心调控作用，因此有针对性地以TGF-β1／Smad信号通路为靶点建立了细胞水平的高通量药物筛选体系，及体外细胞模型和体内动物模型的IPF药物评价体系，并通过半合成的手段获得了具有自主知识产权的天然倍半萜衍生物库，随后利用动物药效学模型进行验证，一共得到15个活性化合物（Hits）。对TGF-β1的活性化合物CP0105结构进行优化，得到先导化合物CP0116。已申请相关专利2项。 药物动力学预实验研究：候选药物分子CP0116经口服吸收迅速，生物利用度为76.9%，与血浆蛋白结合率低（小于1%），血浆半衰期约为2小时，药物分子12小时清除干净。主要经肝，肾代谢。 毒理学预实验研究：急毒预试验结果显示，一次性对小鼠（n=10）灌胃给药CP0116（2000mg/kg），48小时内无一死亡，与对照组相比，无异常。长毒预试验结果显示，对小鼠（n=10）连续灌胃给药CP0116（100mg/Kg）55天，给药组老鼠无一死亡，与对照组相比，未观察到任何毒性作用。 药效学研究：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低18%，纤维化面积减少25%；同剂量CP0116给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低26%，纤维化面积减少48%，药效结果优于吡非尼酮组。 药学研究：CP0116结构稳定、收率稳定、纯度可达98%以上，小试工艺已经开发完成。

研发阶段/n天油杂2号是由不育系195A和恢复系7-23选育而成，2004-2005年参加江西省油菜区域试验，亩产135.95公斤，比对照中油杂2号增产10.96%，增产显著，居试验首位；2005-2006年参加江西省油菜区域试验，平均亩产135.80公斤，比对照中油杂2号增产20.09%，达显著水平，居试验首位；两年平均亩产135.88公斤，比对照增产15.34%。两年平均含油量40.18%，硫甙含量为21.85?mol/g，芥酸含量为0。2007年通过江西省和重庆市品种审定，审定名称分别为天油杂

本发明公开了一种源于东洋参的新化合物(2S,3S,4R,9E)  2 [(2′R) 2′ 羟基 二十九碳酰胺] 十八碳 1,3,4 三醇，其结构式为该化合物对胆固醇酰基转移酶具有选择性抑制的作用，能够有效用于预防和治疗血脂、动脉粥样硬化、冠心病等疾病，具有良好的研究开发和应用前景；该化合物的制备方法步骤少及操作简便，得到的化合物天然无毒性。

研究方向：具有生物活性含磷化合物合成方法研究、糖手性诱导不对 称合成、有机小分子催化剂催化不对称合成、金属-配体络合物催化 不对称合成。项目简介： 反式-2-己烯醛（trans-2-Hexenal），俗称叶醛（leaf aldehyde），检 索美国合成香料手册：其香气为特有的青叶子气味，独特的新鲜感， 俗称青苹果。 反式-2-己烯醛自然界主要存在于西方的鹅耳枥（carpinus betulus）， 东方的茶叶油中。由于其独特的香气，常为调香师们爱用的增香剂。 另外，由于其特有的化学结构，它又是合成多种香料必用的原料。如 合成反-2-己烯醇，3-甲巯基己醛，3-巯基己醛等至少不下六种香料， 故市场用量较大。据 2011 年统计，欧美，亚洲市场每年至少需要 800 －1000 吨，国内年需求 50-60 吨。目前市场价 160－180 元/千克，零 售价格约 240 元/千克；年产 600 吨反-2-己烯醛，每年产值不少于 14400 万元，加上 200 吨反-2-己烯醇，每千克价 500－600 元/千克， 产值又增 10000 万元，这些数据为最保守的数据。 查得的原料价格计算生产 1 千克反-2-己烯醛的原料成本约为 58 元/千克，卖价 160－180 元/千克，利润空间相当大。另外由醛还原成 醇（即反-2-己烯醇）原料成本约 120 元/千克，卖价 500－600 元/千 克，同样也有利润可赚。 年产 600 吨反-2-己烯醛，需 5000 升反应釜六个，10000 升釜四 个，精馏塔四个，水循环泵四台，50M3冷凝器三到四个，估算设备费 约 500－600 万元(水、电、气、冷需齐全，未计在内)流动资金 500 万， 厂房面积 2000－3000M2，操作 10－20 人。 生产规模：年产 600 吨反-2-己烯醛，200 吨反-2-己烯醇，投资额： 400 万元。

当今凝聚态物理研究中最重要的问题之一是揭示磁性材料中的高温超导机制。带有自旋的电子常被认为是局域在磁性离子实周围的，而形成电流的电子则被视为在晶格中巡游。但事实上这两者均为同一粒子。因此，这对立的两面如何共同协助超导形成，是一个非常有趣的问题。这种“非常规”的机制与铜基超导体、铁基超导体以及重费米子超导体都密切相关。 在具有多个电子轨道的体系，例如铁基超导材料中，电子自旋和轨道自由度的相互作用使得这个问题更为复杂。李源研究员与合作者之前的研究报道已经揭示了自旋-轨道耦合对材料的磁性性质有非常重要的影响。他们的实验同时还表明铁基超导材料中的磁性具有巡游与局域的双重特性。这并不是一个完全意外的结果，因为已有的一些理论研究也说明铁基超导体可以被所谓“洪德金属”的模型描述。不过自旋-轨道耦合以怎样的方式影响铁基材料中的超导机理，依然是一个未知的问题。Figure 1. (a-c) Imaginary part of dynamic spin susceptibility measured at different temperatures. (d) Imaginary part of dynamic spin susceptibility integrated over 4-8 meV based on the data in (a) and (b). 现在，李源研究组及合作者采用基于飞行时间原理的中子散射谱学技术，发现在一种铁基超导材料中，有一类特定的磁激发对超导的形成至关重要，其作用机理与材料中的自旋-轨道耦合效应密切相关。这项工作于2019年1月4日发表在《物理评论快报》上。 这项研究针对的是近年来发现的空穴掺杂的“122”体系铁基超导材料中新奇四重对称性磁相。在传统的二重对称性磁相中，电子自旋指向在晶体的ab面内，而在这种新发现的磁相中电子的自旋指向沿晶体的c方向。有这种四重对称性磁相的晶体中超导温度也被压制。该项研究旨在探索超导的压制与四方磁相中探测到的谱学特征的联系。基于这一目的，研究组瞄准了Sr1-xNaxFe2As2这一种有鲁棒性的四方磁相，且较易制备大单晶的铁基超导材料。Figure 2. (a-b) Constant-Q cuts measured at (0.5, 0.5, 1) and (0.5, 0.5, 3), with background subtracted. (c-d) Intensity difference between 6 K and 20 K at L = 1 and 3. 实验发现，在材料发生从二重对称性（图1a, T = 80 K）转化为四重对称性（图1b, T = 20 K）的相变后，低能的自旋激发发生了显著的变化。根据中子散射截面与散射几何的关系，在L = 1处测量到的信号中c方向的磁激发有更大的比重，而在L = 3处则可探测到更多的ab面内的磁激发。图1d显示，当温度从80 K降到20 K后，由于自旋的方向发生偏转到了c方向，在低能激发中将难以沿c方向时自旋的长短发生改变，因此低能磁激发中c方向的自旋激发被抑制。实验还发现了重要的一点：超导相（图1c, T = 6 K）的自旋激发相对非超导相的自旋激发有轻微的改变，这说明材料超导与的磁性质相关联。进一步的分析（图2）发现，这种改变主要发生在L = 1的位置，这说明在四重对称性磁相中，尽管c方向的磁激发被抑制，但它们仍然是与超导关系最密切的磁激发。这项结果揭示了在多轨道序洪德金属中实现高温超导的一个“兼容性”要求：局域的磁矩必须能够为巡游电子提供后者在实现超导配对过程中所需的磁激发。由于在四重对称性磁相中，该要求恰好不被满足，所以超导温度被抑制。 量子材料科学中心博士研究生郭见青和岳莉为该项工作的共同第一作者。相关的中子散射实验是由日本的MLF, J-Parc用户实验项目支持完成的。这项工作由量子材料科学中心李源研究组和张焱研究组合作完成。研究课题得到了中国自然科学基金委和科技部项目的资助。References:[1] C. Wang et al., Phys. Rev. X 3, 041036 (2013).[2] M. Ma et al., Phys. Rev. X 7, 021025 (2017).[3] Z.P. Yin et al., Nat. Mater. 10, 932 (2011).[4] J. Guo, L. Yue et al., Phys. Rev. Lett. 122, 017001 (2019).