【发 明 人】李伟；陈龙；卞慧敏；文红梅；刘峥【技术领域】 本发明涉及2,5-二羟甲基-3,6-二甲基及其衍生物的应用，尤其涉及其在医药领域的用途。【摘要】  2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪及其衍生物在制备治疗、预防心力衰竭疾病药物中的应用。

帕金森病是一种是老年人群中常见的慢性、进行性、运动障碍性中枢神经系统疾病。帕金森病主要是由于大脑中缺乏多巴胺引起的．左旋多巴(Levodopa，L-dopa)为目前治疗帕金森病的主要药物．多巴胺不能够通过血脑屏障到达大脑治疗帕金森病，而 L-dopa 能够通过血脑屏障，到达中枢神经系统，并在体内脱羧酶的作用下转变为多巴胺，从而治疗帕金森病．常见的治疗帕金森病的药物多为 L-dopa 及其与其他药物的复合物，如美多芭、息宁等。在全球 500 强畅销药物市场中，抗帕金森治疗市场超过 20 亿美元。 来源于大肠杆菌的 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶（ p-hydroxyphenylacetate3-hydroxylase ，PHAH) 具有较宽的底物范围，可以将 L-酪氨酸转化为 L-dopa，反应单向进行，产物均为 L 型，且该酶不会进一步氧化 L-dopa。但由于 L-酪氨酸并不是 PHAH 的最适底物，该方法催化生成 L-dopa 反应速率慢，到目前文献报道的最高产率为 12.5g/L，并不能实际生产应用。 前期本实验室通过对大肠杆菌芳香族氨基酸代谢途径进行改造，已获得从葡萄糖发酵生成 L-酪氨酸高产大肠杆菌菌株，发酵水平仅次于美国麻省理工学院与美国杜邦合作文献报道的 L-酪氨酸发酵水平.本课题对 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶进行突变改造，获得了一催化反应速度大幅提升的突变体。在 L-酪氨酸的代谢途径的基础上，含 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶突变体的大肠杆菌培养 38 小时转化生成左旋多巴产率即可达 50g/L 以上，且培养发酵简单易行为世界上首个采用此法可实现大规模工业应用的左旋多巴生产路线。目前左旋多巴市场价格约为50 万/吨，此法生产成本远低于左旋多巴市场价格。

超导体临界磁场是指在外加磁场下超导态转变成正常态所需的磁场强度。它是超导的基本性质之一，也是决定超导体应用的一项重要指标。第一个被发现的超导体——水银，它的临界磁场仅有几十毫特斯拉。近年来人们发现，某些厚度仅有几个原子层的薄膜可以在几十特斯拉的磁场下保持超导，这大大超出了人们的预料。为了解释这个现象，人们提出了伊辛配对机制，认为这是由于这一类特殊材料的晶格不具备中心反演对称性，参与超导配对的电子具有了锁定的自旋取向所致。在此框架下，人们通过在非中心对称的材料中寻找，又发现了多个具有巨大临界磁场的超导体。然而，也有人认为这完全是材料维度效应所导致的，挑战了伊辛配对机制。同时，伊辛超导理论的一个重要预言——临界磁场的低温发散行为也一直未被实验验证。最近，清华大学物理系张定副教授和薛其坤教授领导的中德合作团队，打破了此前理论的限制，首次在具有高对称性的材料——锡烯薄膜中观测到了数倍于理论预期的临界磁场，并清晰地观测到了温度逼近绝对零度时临界磁场的发散行为，给出了伊辛超导非常强的证据。北京时间3月13日，相关研究成果以《锡烯薄膜中的第二类伊辛配对机制》（“Type-II Ising pairing in few-layer stanene”）为题在线发表于《科学》（Science）上。图1. 实验测得的锡烯超导中奇异的上临界磁场行为。颜色代表样品的电阻（紫色区间为正常态，深蓝色区间为超导）。圆圈标出了不同温度下的上临界磁场。实线和虚线代表了不同的理论模型，其中红色为本工作中提出的第二类伊辛配对机制。左下和右上的示意图分别画出了锡烯的原子结构和能带。薛其坤教授研究团队长期从事原子级可控的高质量薄膜的制备和物性探索，在二维超导领域发现了单层铅膜超导、单层铁硒/钛酸锶界面高温超导和双原子层镓膜超导的格里菲斯奇异性等。2018年，团队核心成员张定副教授等人首次发现灰锡薄膜—锡烯—具有超导电性（ 《自然-物理》Nature Physics, 14，344（2018）），随后发现其面内上临界磁场超过了常规超导体的上限—泡利极限。为了进一步深刻理解锡烯的二维超导特性，研究团队与德国马普固态研究所的约瑟夫-福森（Joseph Falson)博士和尤根-斯密特（Jurgen Smet）教授合作，利用极低温强磁场下原位旋转测量技术，系统测量了不同厚度锡烯样品在近乎整个超导温度区间上临界磁场的变化行为，发现上临界磁场不仅超出泡利极限，而且在温度逼近绝对零度时仍无饱和迹象，这是典型的伊辛超导行为。由于锡烯具有中心反演对称性，这些行为不能用现有的伊辛超导理论解释。为了理解这一令人困惑的现象，清华大学物理系徐勇副教授和北京师范大学刘海文研究员等开展了深入的理论研究。论文链接：https://science.sciencemag.org/content/early/2020/03/11/science.aax3873

近年来，随着经济的发展，石油开采、油品运输等过程的泄漏造成了越来 越严重的环境污染，并已严重威胁到人类的生存。如何有效的祛除这些油类污 染物成为了全球性的研究课题。为此，我们以石墨烯为原材料，成功制备了一 种新型的石墨烯海绵。 石墨烯是一种由碳原子以特殊结构排列而成的单层片状结构的新材料是世 上已知的最薄、最坚硬的纳米材料，而且它的柔韧性也很强，对芳香性的分子 具有很强的吸附能力。利用石墨烯的这些特性，我们将石墨烯和聚合物复合到 一起，通过原位聚合的方法合成了石墨烯海绵（如下图 1 所示）。石墨烯海绵 的合成过程简单，条件温和，海绵的形状和大小可以通过改变容器的形状和大 小来控制，成本低，可大规模批量生产。所制成的海绵具有亲油疏水、大孔径、 高弹性等特点，能够特异性的吸附水体中的油类（如：汽油、柴油、原油等） 和有机污染物（如：四氯化碳、正己烷、环己烷等），并且利用其弹性可以将 吸附的油类污染物挤出，可进行循环利用。因此，这种新型石墨烯海绵在处理 油水混合物领域具有广阔的应用前景，可以用于处理海洋溢油，含油废水，生 活污水等。 

团队研究后发现，樟脑与石墨烯表面吸附能较小，作为辅助转移层时可以仅通过室温下干燥升华、低温短时间退火或无水乙醇试剂清洗被完全除去。这避免了传统转移方法中去除转移支撑层所使用的有机试剂长时间浸泡和高温退火等操作，减少了对石墨烯薄膜的品质损坏，并扩展了石墨烯在诸多柔性基底上的应用。 除此之外，在使用自制的樟脑溶液旋涂至石墨烯薄膜上并刻蚀掉铜基底时，石墨烯薄膜周围形成了一层樟脑油包围层，对石墨烯薄膜提供了紧固保护。团队还发现，由于樟脑油层在

升温迅速、采暖舒适、高效节能环保、保健作用、强度高，重量轻、安装方便、运行费用低、控制灵活、寿命长久、安全可靠。

近年来，磁振子电子学在信息计算和信息传输领域表现出了极具价值的应用潜力。磁振子电子学利用以磁振子为载体的电子自旋进动来实现信息处理，有望实现无热量产生、低耗散的信息传输，相比于传统意义上通过操纵电荷来实现信息的处理的微电子学具有无可比拟的巨大优势。磁振子电子学领域的进展很大程度上依赖于能够有效传输磁振子的新材料的发现，而获得长距离的磁振子输运始终是磁振子电子学研究的重中之重。与通常的三维磁性绝缘体（如Yttrium Iron Garnet）相比，二维尺度下的磁振子被理论预言有很多的新颖物理效应，例如自旋能斯特效应，拓扑磁振子，以及外尔磁振子等。 在最新的研究文章中，量子材料科学中心韩伟课题组在二维磁性体系中展开工作并取得了重要进展，观测到了二维反铁磁体系中磁振子的长距离输运。MnPS3晶体是一种层状反铁磁材料，利用机械剥离手段得到了二维的MnPS3薄片。MnPS3薄片上制备了用于测量磁振子输运的非局域器件，器件结构如图A所示。器件左侧Pt电极通过热方法来注入磁振子，右侧Pt电极探测在二维MnPS3中扩散传输的磁振子。在二维反铁磁MnPS3中，实验上观测到了几微米的磁振子扩散长度。并且从图B中可以看出，随着注入端和探测端距离的增加，探测到的非局域信号表现出e指数衰减的形式，跟一维漂移扩散模型的理论模型一致。在此基础上，他们还系统研究了MnPS3厚度对磁振子弛豫性质的影响。随着MnPS3厚度从40nm降低至8nm，磁振子弛豫长度由4μm减小到1μm（图C），这可能是由较薄的MnPS3中较强的表面杂质散射效应导致的。 该文章中的结果具有重要的学术价值：二维材料中的磁振子输运实现为二维磁性材料在磁振子电子学的应用与发展奠定了基础，也有望推动磁振子在量子尺度下的新颖量子物理性质研究。图：二维反铁磁体系中磁振子输运研究。（A）二维反铁磁MnPS3中的磁振子输运测量结构示意图。（B）自旋信号R_NL^*随电极间距的依赖关系，与理论预言的e指数衰减吻合。（C）磁振子弛豫长度随MnPS3厚度的依赖关系。 该工作于2019年2月7日在线发表于物理学术期刊Physical Review X上(Phys. Rev. X 9, 011026 (2019) )。 DOI: https://doi.org/10.1103/PhysRevX.9.011026。该工作由韩伟研究员设计和指导完成，北京大学量子材料科学中心2015级博士生邢文宇为文章第一作者，物理学院2015级本科生邱露颐为第二作者（今年9月份将去哈佛大学读博士），韩伟研究员为文章通讯作者。本工作的顺利完成得到了量子材料科学中心贾爽教授和谢心澄院士的合作帮助，以及国家重大科学研究计划、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项的支持。

帕金森病是一种是老年人群中常见的慢性、进行性、运动障碍性中枢神经系统疾病。帕金森病主要是由于大脑中缺乏多巴胺引起的．左旋多巴(Levodopa，L-dopa)为目前治疗帕金森病的主要药物．多巴胺不能够通过血脑屏障到达大脑治疗帕金森病，而 L-dopa 能够通过血脑屏障，到达中枢神经系统，并在体内脱羧酶的作用下转变为多巴胺，从而治疗帕金森病．常见的治疗帕金森病的药物多为 L-dopa 及其与其他药物的复合物，如美多芭、息宁等。在全球 500 强畅销药物市场中，抗帕金森治疗市场超过 20 亿美元。来源于大肠杆菌的 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶（ p-hydroxyphenylacetate3-hydroxylase ，PHAH) 具有较宽的底物范围，可以将 L-酪氨酸转化为 L-dopa，反应单向进行，产物均为 L 型，且该酶不会进一步氧化 L-dopa。但由于 L-酪氨酸并不是 PHAH 的最适底物，该方法催化生成 L-dopa 反应速率慢，到目前文献报道的最高产率为 12.5g/L，并不能实际生产应用。前期本实验室通过对大肠杆菌芳香族氨基酸代谢途径进行改造，已获得从葡萄糖发酵生成 L-酪氨酸高产大肠杆菌菌株，发酵水平仅次于美国麻省理工学院与美国杜邦合作文献报道的 L-酪氨酸发酵水平.本课题对 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶进行突变改造，获得了一催化反应速度大幅提升的突变体。在 L-酪氨酸的代谢途径的基础上，含 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶突变体的大肠杆菌培养 38 小时转化生成左旋多巴产率即可达 50g/L 以上，且培养发酵简单易行为世界上首个采用此法可实现大规模工业应用的左旋多巴生产路线。目前左旋多巴市场价格约为50 万/吨，此法生产成本远低于左旋多巴市场价格。

HarmonyOS 3 新风貌，全面进化。现在，更多设备加入超级终端，实现自由连接。随心组合的协同，让你多方位高效协作；操作自如的卡片服务，助你轻松直达目的；独具个性的交互和智慧服务，妙趣体验新意不断；还有更强的性能和隐私安全体验，让智慧生活更进一步。

量子材料科学中心韩伟课题组在二维磁性体系中展开工作并取得了重要进展，观测到了二维反铁磁体系中磁振子的长距离输运。MnPS3晶体是一种层状反铁磁材料，利用机械剥离手段得到了二维的MnPS3薄片。MnPS3薄片上制备了用于测量磁振子输运的非局域器件，器件结构如图A所示。器件左侧Pt电极通过热方法来注入磁振子，右侧Pt电极探测在二维MnPS3中扩散传输的磁振子。在二维反铁磁MnPS3中，实验上观测到了几微米的磁振子扩散长度。并且从图B中可以看出，随着注入端和探测端距离的增加，探测到的非局域信号表现出e指数衰减的形式，跟一维漂移扩散模型的理论模型一致。在此基础上，他们还系统研究了MnPS3厚度对磁振子弛豫性质的影响。随着MnPS3厚度从40nm降低至8nm，磁振子弛豫长度由4μm减小到1μm（图C），这可能是由较薄的MnPS3中较强的表面杂质散射效应导致的。 二维材料中的磁振子输运实现为二维磁性材料在磁振子电子学的应用与发展奠定了基础，也有望推动磁振子在量子尺度下的新颖量子物理性质研究。图：二维反铁磁体系中磁振子输运研究。（A）二维反铁磁MnPS3中的磁振子输运测量结构示意图。（B）自旋信号R_NL^*随电极间距的依赖关系，与理论预言的e指数衰减吻合。（C）磁振子弛豫长度随MnPS3厚度的依赖关系。