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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
极光尔沃A6高精度3D打印机_新款3D打印机A6
A6智能教育级3D打印机 4.3英寸全彩触控屏,清晰美观,操作简单 FA特制平台,打印完成可取下平台,轻松取模 模块化一体式封闭设计,提高模型打印成功率 内置空气过滤系统,有效滤除打印过程中产生的颗粒 具有暂停续打、断电续打及断料检测等功能 高精度,大尺寸打印,可应对各种结构复杂的手板模型 产品型号 A6 喷嘴直径 0.4mm 打印速度 10~120mm/s(推荐30~50mm/s) 屏幕语言 简体中文/英文 打印层厚 0.05~0.3mm(推荐0.1mm) 耗材倾向 PLA/ABS/TPU 喷头数量 1 支持文件格式 STL、OBJ、G-Code 材料直径 1.75mm 平台材质 FA特制平台 平台尺寸 320*220mm Wifi控制 无 成型尺寸 300*200*200mm(X*Y*Z) 暂停续打 支持 机器尺寸 520*405*472mm 断电续打 支持 包装尺寸 655*540*620mm 断料检测 支持 电源规格 AC 110/220V可选 空气循环 支持 额定功率 320W 环境要求 温度5~40℃,湿度20~50% 喷嘴温度 室温~250℃ 供料系统 单挤出 热床温度 室温~110℃(推荐50℃) 语音提示 无 机器重量 22kg 支持切片软件 Cura/JGcreat(64位) 包装重量 29KG 操作系统 Windows7 64位及以上(JGcreat) Windows/Linux/Mac OS(Cura) 调平方式 5点辅助调平 打印方式 SD卡/联机 深圳市极光尔沃科技股份有限公司成立于2009年,是专业的3D打印机研发及制造商,专注于3D打印技术开发及综合应用。2017年,极光尓沃成功跻身新三板上市公司(股票简称:极光科技 股票代码:871953)并通过高新技术企业认证;同年,极光尔沃北京分公司成立,标志着极光尔沃分公司战略正式启动,3D打印产业规模发展将驶入快车道。
深圳市极光尔沃科技股份有限公司 2021-08-23
关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
环境友好型陶瓷透水砖
本项目采用煤渣和废瓷粒等工业废渣为骨料,研制的环境友好型陶瓷透水砖是由底料和面料复合而成,并且以废瓷粒为面料、煤渣作底料,面料与底料的厚度比为1/5~1/7,废料综合利用率达65~85%。该技术具有以下创新点:1)独创了陶瓷透水砖成孔新技术,通过优化骨料的颗粒级配形成透水砖所需的孔隙,突破了现有采用造孔剂的常规成孔技术;2)通过颗粒级配形成的大孔和煤渣颗粒本身可燃物燃烧形成的微孔组成复合的孔结构提高砖体的透水性和保水性,有效解决了透水砖的强度和透水性相互制约的矛盾;3)采用废瓷粒面层和煤渣底层的复合结构,大大提高了砖体的耐磨性;4)开发了与透水砖骨料结合牢固的高温粘结剂配方技术。本项目制备的陶瓷透水砖具有成本低、强度高、透水性好等显著优点。该项目成果取得国家发明专利授权。
景德镇陶瓷大学 2021-05-04
NFβ晶型PP-R制品
纳米增韧管道于上世纪70年代首先在欧洲发起并开始大量在工业与民用中推广应用, PPR 以其耐热、耐压、热熔连接、施工方便、价格适中等忧点深受市场欢迎。 1979年前后,我国工业与民用建筑给水与采暖用管开始用PPR塑料管道。然而,PPR管道 在应用上存在耐热温度低 (0~70℃) 、热水下耐压强度低、低温脆性大、高温蠕变大使用寿命 短、弹性模量大不能盘卷而无法满足埋地板下无接头的标准要求等缺点,阻碍了PPR在高温采 暖领域 (80~95℃) 的应用。为了扩大PPR管材的应用领域,必须对PPR进行改性。 项目设计研发的NFPP-RCT (NFβ晶型PP-R) 管道系统是由三层材料复合而成,内外层材料 通过改性具有阻隔、耐候、抗冲功能的β晶无规共聚聚丙烯PP-RCT (βPP-R) ,中间层为βPP-R与 纳米级镁盐复合而成的长效阻氧增刚增强层,具有阻氧、耐候、耐高温、耐高压、抗蠕变、抗 冲击的特点。总体材料设计水平先进,产品结构设计合理,能够大幅度提升产品质量。 采取的技术路线如下:采用纳米CaCO3作为载体制备负载型β晶型成核剂,并加入弹性体 和助剂,用DSC和XRD研究载体纳米CaCO3用量和负载型β晶型成核剂用量对成核PP结晶与熔 融行为和β晶含量的影响,并与传统β晶型成核剂庚二酸钙 (CaHA) 成核PP比较。 NFPP-RCT (NFβ晶型PP-R) 管道系统的优点包括:环境友好;节约能源;使用安全、寿命 长;性价比优;安装方便、美观大方;可修可补、维修方便。
华东理工大学 2021-04-11
通用型继电保护测控装置
属于通用型的保护、控制、测量、通信一体化装置,以32位微处理器为核心,可提供低压线路保护及电容器保护功能,以及测量监视功能、事件记录及故障录波功能、人机接口功能及远程通信功能。符合EMS检测要求。预计近几年国内市场的用量将逐年增加,尤其是农电,单台售价4000元左右,投资规模约150万元。
东南大学 2021-04-10
华中8型高档数控系统
"华中8型高档数控系统是华中数控研发的新一代全数字总线式高档数控系统,突破了一批关键核心技术,如:NCUC高速现场总线,多通道、多轴联动控制技术,纳米插补技术,前瞻预读功能,小线段高速平滑,双轴同步控制,刀具空间长度补偿(RTCP),复合加工,误差补偿,对话式式编程等。2016年4月10日,华中8型通过中国机械工业联合会组织的科技成果鉴定,鉴定委员会专家一致认为“该系统各项功能、性能、可靠性达到国外同类系统水平,可替代进口”。2018年,华中8型高档数控系统荣获国家科技进步二等奖。 目前,华中8型数控系统已实现数万台销售。其中,既包括量大面广的数控车床、车削中心、数控铣床、立式加工中心、卧式加工中心、钻攻中心等中、高档数控机床,还包括与重大专项配套的近千台高档数控机床,产品覆盖十余类规格的机型,领域涉及航空航天、军工、能源装备、汽车制造、3C加工等,是配套最多的国产高档数控系统。"
华中科技大学 2021-04-10
新型光触媒型空气清新剂
目前由于建筑、装饰和家具造成居室内空气污染严重危及人们身体健康,其污染物主要为甲醛和苯系物。室内空气的污染越来越引起人们的关注,而关于空气清新剂的制备与成为许多学者研究的热点。其中纳米级光触媒作为一种新型的无机材料,具有光催化活性,能利用太阳光催化降解很多有毒、有害的物质(如:室内装饰用的人造板,地毯等合成织物,化妆品、清洁剂、杀虫剂、防腐剂的使用也能释放出甲醛、苯系物),具有广阔的应用前景。纳米级光触媒作为空气净化材料可有效地降解室内外有机污染物,氧化除去大气中苯系物、甲醛等污染物。若用阳光作为光源来激发反应发生,大约一星期能消除空气中的苯系物、甲醛等污染物;若用紫外光作为光源来激发反应发生,大约两天能消除空气中的苯系物、甲醛等污染物,效果理想。更有价值的是该产品可加工成各种形态,便于包装和使用。例如:可制成薄膜贴附于车窗上,用于消除车内空气的污染。该产品生产成本较低,在目前家装、购车非常热门的时期,尤其具有商业价值。
武汉工程大学 2021-04-11
自泳型水性汽车防腐底漆
成果描述:一种水性环氧磷酸酯乳液涂料,主要组成是环氧磷酸酯树脂、异氰酸酯固化剂、小分子量环氧磷酸酯乳化剂,通过高速乳化制成水性乳液;再混入颜料、促进剂等配制成涂料。 目前主要应用对象:通过自动沉积工艺在钢质材料表面进行防腐处理(需要高温固化)。 优势:投入成本较低、漆膜防腐性能可以达到360h(耐盐雾试验),特别适于异型件的表面防腐处理。市场前景分析:化工市场。与同类成果相比的优势分析:国内领先。
四川大学 2021-04-10
DAU-20型PLC显示仪
DAU-20型PLC数据显示仪是专门为 三菱FX2N系列PLC而设计的PLC数据显示、设定仪。DAU-20可以通过PLC的编程口,实现对PLC的操作。仪器可以对PLC的各种软元件,如D、T、C、M等数值、状态进行实时显示和设定。仪器显示屏采用了带背景光的2×16字符型LCD液晶显示器,为操作人员提供了良好的人机界面和视觉效果。 主要功能 1.显示功能:可以同时对指定的2个软元件的数值D、T、C进行显示;可以对辅助继电器M的当前状态进行实时显示; 2.设定功能:在设定功能模式下,仪器可以显示出软元件的当前值,并可任意对指定D寄存器的数值进行设定;也可以对指定的M辅助继电器进行置位、复位; 3.报警功能:可以对所监视的D寄存器设定上限/下限(不占PLC资源),当监视的D寄存器的当前值超出上/下限后,仪器发出视音报警信息; 4.储存记忆功能:仪器采用闪存储体(Flash Memory)可使用户在掉电时保存一些数据,保持上次所监视或设定的软件元件和内容。开机时能自动恢复上次关机前所监视的软元件和设定值。 5.其他功能:实时时钟的设定和显示;PLC 通信状态显示,并显示出错信息;对背景光自动开关。
上海理工大学 2021-04-11
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