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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
CTG—055D型智能化显微投影仪
本仪器是纺织总会作为纤维细度及含量测定的标准仪器,利用先进的光学和计算机图像处理系统来测量各种纤维直径和分析纤维表面的综合仪器。是毛、麻、棉纺、化纤、羽绒行业、畜牧业,商检、纤检系统的必备检验设备。 本仪器具有图像清晰、分辨率高、检测快速可靠的特点。可在普通实验室条件下稳定工作及可将测量到的原始数据,利用数据处理平台进行分类统计,获得最终定量分析结果并可打印输出数据报表及直方图。 技术规格: 1.投影系统,采用放大500倍,符合国际标准A方法检测和国家标准B方法检测。目视系统可放大960倍。 2.计算机显示系统:光学成像CCD转化成数字图像,并由计算机专用软件对数字图像进行处理。 3.内置纤维平均直径、变异系数、标准偏差计算,根据国家标准GBl0685—89、国际标准RS0137-85制定。 测量范围为2-200μm,圆型截纤维;测量精度±0.5μm;测量重复性±0.1μm:测量速度500根/10min。
上海理工大学 2021-04-11
磷脂酶 D 及磷脂酰丝氨酸的生物制备
磷脂酶 D 是一种用于磷脂改性的工业化生产用酶,近年来研究较多且效果比较明显的是通过微生物发酵的方法获得磷脂酶 D。磷脂酶 D 主要用于两个方面:一是从卵磷脂出发,通过磷酸基转移反应,制备含量较少的磷脂化合物,如磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)等;二是通过转移反应合成新的磷脂衍生物,用在药物学领域。磷脂酰丝氨酸是磷脂中的一种,天然含量稀少,但它是大脑中主要的酸性磷脂,能控制和调节细胞膜关键蛋白的功能状态,提高脑细胞的活力,改善大脑功能、修复大脑损伤,成为“脑专一性营养物质”。本项目通过菌种筛选获得一株高产磷脂酶 D 的肉桂链霉菌菌株。通过发酵优化,发酵酶活可达到 10U/mL 以上,可用于 PS、PI 的生产。 
江南大学 2021-04-11
可降解软组织支架 4D 打印技术与应用
生物活性软组织的医疗修复具有重大的临床需求。例如乳腺癌居全球女性恶性肿瘤发病第一位,占女性恶性肿瘤的 25%,且以每年超过 20%的速 率增长,特别是在中国,预计 2021 年新发乳腺癌患者将达 250 万人。但是,现 有的人工软组织替代物无法软组织力学与生物功能重建的双重需求。本项目已建 立了完善的可降解软组织支架仿生设计、4D 打印工艺、装备技术体系,以乳房 癌修复、气管软化病为应用开展了临床应用探索,实现了个性化乳腺和气管外支 架的国际/国内首例临床试验(共完成 9 例)。所制造的可降解软组织支架不仅可 实现初期形态与力学性能匹配,后期还可通过患者组织再生与支架降解实现自体 修复,从而为未来软组织医疗修复难题提供创新解决方案。研发的生物 4D 打印 设备与临床应用被 CCTV2、CCTV7、CCTV10、新华社、人民日报、科技日报、陕 西日报等专题报道,产生了良好的社会影响。相关成果 2017 年获得陕西高等学 校科学技术一等奖。 该项目团队是以卢秉恒院士为学术带头人的“增材制造”教育部创新团队 的重要分支,是利用增材制造技术创新软组织医疗修复难题的重要探索。该团队 现有教授 3 人(长江学者特聘教授 1 人、国家自然科学基金优青 1 人),副教授 2 人,讲师/博士后/专职科研人员 3 人。目前正致力于软组织 4D 打印的技术创 新、临床应用与产业化推广。
西安交通大学 2021-04-11
1HW-D型电弧红外碳硫分析仪
产品详细介绍 电弧红外碳硫分析仪器 1HW-D型1HW-D型电弧红外碳硫分析仪配合电弧炉能快速、准确地测定钢铁、合金、有色金属、稀土金属、水泥、矿石、焦炭、煤、炉渣、陶瓷、催化剂、铸造型芯砂、铁矿、无机物及其它材料中碳、硫两元素的质量分数。该产品是国际、国内先进技术融合的结晶.是集光.机、电、计算机、分析技术于一体的高新技术产品,多项技术国内领先,整机性能可与进口产品相媲美。具有测量范围宽、抗干扰能力强、功能齐全、操作简单、分析结果快速准确等特点。 主要技术参数★测量范围: 碳:ω(C)0.001%—10. 000%(可扩至99.999%) 硫:ω(S)0.0005%—2.000%(可扩至99.999%) ★ 分析误差: 碳优于GB/T223.69—2008标准硫优于GB/T223.68—1997标准 ★分析时间: 25—60秒可调,一般在35秒左右。★电子天平: 称量范围:0—120g 读数精度:0.001g ★工作环境: 室内温度:10-30℃ 相对湿度:小于75% 主要特点★采用低噪声、高灵敏度、高稳定性的红外探测器。★整机模块化设计,提高了仪器的可靠性。 ★电子天平自动联机。 ★WINDOWS全中文操作界面,操作方便,易于掌握。 ★ 软件功能齐全,提供文件帮助、系统监测、通道选择、数理统计、结果校正、断点修正、系统诊断等四十多项功能。 ★动态显示分析过程中的各项数据和碳、硫释放曲线。 ★测量线性范围宽,并可扩展。★高频火花连续引弧、自动跟踪燃烧样品。 ★进口电磁阀,提高气路系统的可靠性。★节约电力和材料消耗、高速准确。★测量线性范围宽,并可扩展。 
南京第四分析仪器有限公司 2021-08-23
XM-D001心脏搏动与血液循环电动模型
XM-D001心脏搏动与血液循环电动模型   XM-D001心脏搏动与血液循环电动模型演示血液在血管内流动的情况、体循环和肺循环的途径,心脏作冠状切面,显示心脏左、右心房,左、右心室及整个心动周期内的搏动状况与血循环的生理机制。   一、示教内容: ■ 模型按人体冠状面位置,能表示心脏、瓣膜、肺脏、肾、胃、肠等器官在人体中的相对位置,为了突出演示血液循环和心博周期,把有些脏器作了缩小或放大和适当移位。 ■ 采用机电原理,能生动、形象、准确地反映出血液循环的基本原理和心脏博动周期。 ■ 采用透明塑料制作,加上颜色的喷写,通过电灯光的闪烁,可显示出体循环、肺循环、动脉血和静脉血的颜色的相互转化及心肌的瓣膜的周期博动。   二、技术参数: ■ 尺寸:45×16×69cm ■ 材质:PVC材料+木框   三、标准配置: ■ XM-D001心脏搏动与血液循环电动模型:1台 ■ 电源线:1根 ■ 说明书:1册 ■ 保修卡合格证:1张
上海欣曼科教设备有限公司 2021-08-23
XM-D005浮雕式全身周围神经电动模型
XM-D005浮雕式全身周围神经电动模型 (脑脊髓脊神经分布电动模型)   XM-D005浮雕式全身周围神经电动模型(脑脊髓脊神经分布电动模型)显示脑、脊髓神经、31对脊神经、颈神经、胸神经、腰神经、骶神经、尾神经、颈丛、臂丛、胸神经前支、腰丛、骶丛、脊神经前后根、脊神经节、交感干、交感干神经节、灰白交通支以及四肢主要神经等全身周围神经。   尺寸:108×38×18cm 材质:PVC材料+木框   标准配置: ■ XM-D005浮雕式全身周围神经电动模型:1台 ■ 电源线:1根 ■ 说明书:1册 ■ 保修卡合格证:1张
上海欣曼科教设备有限公司 2021-08-23
XM-D006门静脉侧支循环电动模型
XM-D006门静脉侧支循环电动模型   XM-D006门静脉侧支循环电动模型按正常人体解剖为依据,附以灯光演示技术进行设计和制作,显示门静脉及其门静脉的属支和门腔静脉吻合情况,正常回流及受阻后侧支循环。   一、显示内容: ■ 门静脉的回流:肠系膜上静脉、胃冠状静脉、胆囊静脉、胃石静脉及附脐静脉等依次发出亮光,如血液向门静脉流注由门静脉左右支入肝门,然后经肝内反复分支,移行于肝静脉,注入腔静脉。 ■ 上下腔静脉血液循环:上腔静脉收集食管静脉丛的奇静脉,脐周静脉丛的胸腹壁上静脉、腹壁上静脉等,理腔静脉收集脐周静脉丛的腹壁浅静脉、腹壁上静脉,直肠静脉丛的直肠中,下静脉和卵巢静脉(睾丸静脉)等。 ■ 门静脉侧支循环(示门静脉高压时门静脉的侧支循环) · 由胃冠状静脉通过食管静脉从→食管静脉→奇静脉→上腔静脉; · 由肠系膜下静脉→直肠上静脉→直肠静脉丛→直肠下静脉→肛门静脉髂内,髂内静脉→下腔静脉; · 通过附脐丛→附脐静脉腹壁静脉网→(向上)胸腹壁静脉(浅)腹壁上静脉(深)→上腔静脉,通过附脐静脉丛→附脐静脉腹壁静脉网→(向上)腹壁浅静脉(浅),腹壁下静脉(深)→下腔静脉。   二、技术参数: ■ 尺寸:51×23×86cm ■ 材质:PVC材料+木框   三、标准配置: ■ XM-D006门静脉侧支循环电动模型:1台 ■ 电源线:1根 ■ 说明书:1册 ■ 保修卡合格证:1张
上海欣曼科教设备有限公司 2021-08-23
XM-D017脊神经的组成和分布电动模型
XM-D017脊神经的组成和分布电动模型   XM-D017脊神经的组成和分布电动模型示感觉纤维传导本体感觉、触觉、痛觉,运动纤维传导内脏和躯体的运动传导及相应的效应器,适用于大、中专医学院校在讲解脊神经组成及分布范围时作为直观教具。 一、示教内容: 根据脊神经的分布和功能,可将其组成的纤维成份分为四类: ■ 躯体感觉纤维:分布于皮肤、骨骼面、腱和关节,    将皮肤的浅部感觉(痛、温度等)和腱、肌、关节的深部感觉冲动传入中枢。 ■ 内脏感觉纤维:分布于内脏、心血管和腺体、传导来自这些结构的感觉冲动。 ■ 躯体运动纤维:分布于骨骼肌、支配其运动。 ■ 内脏运动纤维:分布于内脏、心血管和腺体,支配平滑肌和心肌的运动,控制腺体的分泌。 二、技术参数: ■ 尺寸:40×40×8cm ■ 材质:PVC材料+木框 三、标准配置: ■ XM-D017脊神经的组成和分布电动模型:1台 ■ 电源线:1根 ■ 说明书:1册 ■ 保修卡合格证:1张
上海欣曼科教设备有限公司 2021-08-23
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