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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
北京豪思生物科技基于串联质谱技术平台提供的临床多种检测产品与服务
北京豪思生物科技有限公司(简称豪思生物)是一家由留学归国人员创立的研发型高新技术企业,公司的研发及高层管理团队由多位留学欧美的资深学者和企业家组成,具有丰富的医疗技术研发及管理运行经验。 豪思生物在全球临床质谱研究领域权威科学家、公司首席科学顾问Gert Lubec 教授牵头指导下,公司自主研发了一系列临床质谱筛查产品,包括应用于阿尔兹海默症、心血管疾病、泌尿疾病等重大疾病早期筛查诊断、遗传代谢病筛查、药物浓度检测、代谢物检查(氨基酸、脂肪酸、胆汁酸)、类固醇激素检测、维生素谱检测等质谱检测产品和服务,尤其在阿尔兹海默症早期诊断、治疗与监测相关技术已具备国际领先水平。 同时,公司与美国梅奥医疗平台、清华大学质谱研究组、北京大学有着深度的合作关系,通过大力整合国内外先进技术资源,从而构建国际领先的质谱诊断平台。豪思生物的研究成果已在国内成功申请10项专利,国际专利申请工作也正同步进行。点击上方按钮联系科转云平台进行沟通对接!
清华大学 2021-04-10
联型聚电解质-表面活性剂复合物的制备方法及用途
本发明公开了一种交联型聚电解质-表面活性剂复合物的制备方法及用途。采用自由基聚合的方式制备了聚(甲基丙烯酰氧乙基氯化铵-丙烯酸羟烷酯)共聚物。采用溶液滴定络合的方式制备了聚电解质-表面活性剂复合物。将聚电解质-表面活性剂复合物和交联剂共同溶解在有机溶剂中,采用原位交联的方式制备了交联型聚电解质-表面活性剂复合物膜。交联型聚电解质-表面活性剂复合物分子内部的离子交联结构能够有效保持复合物结构的稳定性,分子链间通过交联剂的交联作用可有效抑制该复合物膜在醇/水料液中的过度溶胀。通过调控共聚物的共聚比例和交联剂的种类可有效调控膜结构。该类优先透醇膜制膜方法简单易行、成本低廉,具有良好的工业应用前景。
浙江大学 2021-04-13
特色高优小麦新品种提质增效关键技术创新与产业化研发
项目背景:目前国产小麦“质差量不足、品质不稳定、 种植效益低”问题突出,特别是亩产效益低下,农户种植积 极性不高。由于我国过去科研和生产上长期追求高产,缺乏 对优质小麦新品种及其产业的系统研究,国内市场出现了优 质小麦进口数量逐年增多的现象,普通小麦价格疲靡,而优 质小麦却价格紧俏,供不应求。因此,亟需小麦品质改良、 稳产增效和产业协同攻关与突破,满足市场不同的需求,提 高企业经济效益。本项目计划以特色优质小麦为技术核心, 建立示范基地 50 亩,通过科研、生产和企业紧密结合,根 据市场需求选择优质小麦新品种、建立节本高效配套栽培技 术,构建“定单”式种加融合模式,实现加养融合增值增效, 助力实现西海岸新区打造全国强筋、中强筋小麦的“品种优 质化、种植区域化、销售定单化”种植先行区,从根本上解 决国产优质小麦“质量较差,指标不稳,数量不足”的问题, 扭转优质小麦依赖大量进口的被动局面。 所需技术需求简要描述:1.联合选育或引进特色高产优 质小麦新品种(系)。联合选育或引进推广具有广阔市场前 景的营养健康、优质高效小麦新品种(系),通过建立核心 示范区并大面积辐射推广种植。2.研发新品种水肥一体化技 术,配套适宜于不同肥水条件和地力水平的绿色高效、高产 优质特色小麦栽培技术,达到节本增效、绿色丰产,保障粮食安全。3.创新小麦全产业链提质增效机制。建立起种子为 芯片、龙头企业为核心、产学研一体化的特色小麦全产业链 融合升级协同机制,开发特色优质小麦高附加值新产品,助 力健康中国和乡村振兴战略。  对技术提供方的要求:1.项目所用优质小麦新品种及技 术为自主培育和研发。2.提供集成肥水高效,水肥一体化栽 培技术和绿色高优种植技术的品种环境协同调控方案。3.构 建特色专用小麦高效耕作制度,并建立技术标准,创建国内 特色优质小麦节本增效生产新途径。 
中以生态农业有限公司 2021-09-01
科大讯飞胡江院:从新质生产力发展看AI人才培养创新与实践
数字化与大学教学创新改革学术活动
中国高等教育博览会 2024-06-11
北京大学透射电镜直接电子成像系统公开招标公告
透射电镜直接电子成像系统 招标项目的潜在投标人应在华采招标集团有限公司(北京市丰台区广安路9号国投财富广场6号楼1601室)获取招标文件,并于2022年06月22日 14点00分(北京时间)前递交投标文件。
北京大学 2022-05-31
曲面光学结构的多电荷耦合器件组自适应成像仪
本实用新型的曲面光学结构的多电荷耦合器件组自适应成像仪,属于图像信息获取和处理领域。其结 构为:3个CCD构成仿复眼的曲面结构,再分别连接到3个可编程视频信号处理芯片的模拟信号输入端;可编 程视频信号处理芯片的状态信息输出到复杂可编程逻辑电路(CLPC)中作为控制信号,而数据信号则经过上 述3个电可擦存储芯片分别输入到3个第一类DSP数字信号处理芯中,3个第一类DSP数字信号处理芯片的控制 信号输入到1个第二类DSP数字信号处理芯片做为片选信号和使能信号。该成像仪具有随光照条件改变自动 调节融合模式的成像功能,它不仅可以在正常光照条件下获取高对比度的图像,还可以在较弱光照条件下 获取高亮度敏感性的图像。
南京工程学院 2021-04-11
一种基于张量分解稀疏约束的三维心脏磁共振成像方法
本发明公开了一种基于张量分解稀疏约束的三维心脏磁共振成像方法,其采用三维径向采样轨迹实现全心脏三维K空间数据的欠采样;通过高阶张量分解实现磁共振图像的稀疏表示,实现全心脏三维磁共振数据的最优稀疏表示,提高磁共振成像的精度;结合张量分解的稀疏数据的L1范数与全变差变换的复合正则化项作为约束项,利用快速复合分裂算法实现欠采样三维心脏磁共振图像重构。本发明方法有效缩短磁共振成像扫描时间,提高心脏磁共振成像的速度,有利于消除心脏检测过程中产生的运动伪影,提高三维心脏磁共振成像的精度。
浙江大学 2021-04-10
一种基于稀疏的微小缺陷高频超声显微成像超分辨的方法
本发明属于稀疏超分辨检测领域,并公开了一种基于稀疏的微 小缺陷高频超声显微成像超分辨的方法。该方法包括如下步骤:执行 过采样高频超声显微 C-扫成像;根据过采样时的采样步长与超声探头 分辨率,计算出探头点扩散函数 k;由点扩散函数根据进行稀疏超分 辨计算,获得最终高分辨图像。本发明方法实现了高频显微成像对现 微小缺陷进行超分辨显微成像,增强图像信噪比和分辨率,提高微小缺陷检测的准确性,同时对于微观缺陷的检测有着重要的意义,有效 地推动微器件可靠性的发展。
华中科技大学 2021-04-14
一种基于磁纳米粒子交流磁化率虚部的成像方法
本发明公开一种磁纳米粒子浓度成像方法,其主要创新在于采用交流磁化率的虚部来进行浓度成像,有效提高磁纳米粒子成像的空间分辨率。对磁纳米粒子施加交流磁场和直流梯度磁场,检测出一次谐波幅值和相位。利用幅值差和相位差或直接利用磁化强度变化量计算出磁纳米粒子交流磁化率的实部和虚部。通过控制直流梯度磁场的零磁场点位置,求解出不同空间位置的磁纳米粒子交流磁化率的实部和虚部,进而利用交流磁化率的虚部实现磁纳米浓度成像。从仿真数
华中科技大学 2021-04-14
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